拉米夫定对慢性乙型肝炎患者疾病进展和肝癌发生的影响—— 一项前瞻性、双盲、安慰剂对照的临床试验
台湾台北长庚大学 Yun-Fan Liaw
香港中文大学 Joseph JYSung
新加坡综合医院 Wan-Cheng Chow,Kelly Shue等
前 言
慢性乙型肝炎所致的肝硬化是发生肝脏功能衰竭、肝细胞肝癌ＨＣＣ的常见原因，并且也是亚太地区的主要死亡原因之一。拉米夫定ＬＡＭ，贺普丁可以显著抑制乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）的复制，进而改善肝脏组织学和肝脏功能。但是，有报道称，长期应用拉米夫定会使一些患者出现ＹＭＤＤ变异，从而导致病毒反跳。因此，拉米夫定对乙型肝炎病毒相关性肝硬化患者临床疾病进展的影响尚未明确。为此，我们进行了一项前瞻性、双盲、安慰剂对照的临床试验研究。
目 的
该临床研究的目的旨在对乙型肝炎病毒相关性肝硬化患者的疾病进展过程中，长期应用拉米夫定和安慰剂ＰＬＢ的疗效和安全性进行比较。
方 法
将组织学证实为代偿性乙型肝炎病毒相关性肝硬化的患者，按照２∶１的比例随机分为两组，分别接受拉米夫定１００ ｍｇ／ｄ或安慰剂，连续治疗５年。主要治疗终点为疾病进展至Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ评分≥ ２分，出现肝细胞肝癌、自发性细菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、上消化道静脉曲张破裂出血或者与肝病相关的死亡。在双盲治疗结束之后，对合适的患者比如那些达到临床终点的患者给予开放标记的拉米夫定治疗。根据预定的终止标准，在中期分析时，由一个独立的数据安全性监测委员会对研究过程进行监督。
结 果
研究结束时，亚太地区９个国家４１个地区的６５１例患者接受了随机化处理，其中８５％为男性，９８％为亚洲人，平均年龄４４．３岁。由于两组之间达到治疗终点的人数存在显著差异，因此根据ＤＳＭＢ的推荐意见，在第二次中期分析时终止了研究，对合适的患者给予开放标记的拉米夫定治疗。
治疗中位时间为３２．４个月范围为０．０～４２．１个月时，７２例患者达到临床终点——在４３６例接受拉米夫定治疗和２１５例接受安慰剂治疗的患者中，达到临床终点的患者分别为３４例８％和３８例１８％风险比为０．４５，９５％ 置信区间（ＣＩ）为 ０．２８～０．７３，Ｐ＝０．００１。
在治疗３年之后，通过Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ评估显示，拉米夫定治疗组和安慰剂治疗组患者未出现疾病进展的比率分别为９１％和７９％。拉米夫定治疗组和安慰剂治疗组分别有１５例３％和１９例９％患者的Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ评分出现上升风险比为０．４５，９５％ ＣＩ ０．２２～０．９０，Ｐ＝０．０２３，而拉米夫定治疗组和安慰剂治疗组中分别有１７例４％和１６例７％患者出现ＨＣＣ风险比为０．４９，９５％ ＣＩ ０．２５～０．９９，Ｐ＝０．０４７。共变模型显示，造成这种显著差异的因素主要是基线Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ评分和基线Ｉｓｈａｋ纤维化评分，而不是治疗因素。这两种分数的升高均与更高频率的终点事件相关。
患者对治疗的耐受性较好。在双盲治疗过程中，拉米夫定治疗组和安慰剂治疗组分别有１２％和１８％的患者出现严重的不良反应事件。在治疗过程中共有１６例患者死亡，其中２例发生在双盲治疗过程中，１４例发生在达到治疗终点之后其中７例发生于治疗后随访期间，另外７例发生于开放标记的拉米夫定治疗期间。
结 论
慢性乙肝患者长期应用拉米夫定治疗，可以延缓其疾病向晚期病程进展，并可显著降低肝脏并发症和发展为肝细胞肝癌的危险。
Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ． ３８ Ｎｏ４ Ｓｕｐｐ１．１ ２００３ ２６２Ａ
责任编辑 田晓青