陈力元：慢性乙肝研究的几个热点问题

回望2008年，在国内和国际的消化及肝病会议上，我国许多青年医师以自信的姿态参与着，并引人注目。因为他们思维活跃、敢于表达，因为他们放眼学科前沿、贯通科研与临床，他们抛开顾虑而提出独到见解，他们以流利的英语对话顶级专家，他们发表高质量论文引发国际讨论……

　　在这里，我们为杰出的青年医师搭建舞台——他们对学科前沿的把握，得以与读者分享；他们的才识，得以被肯定；他们的个性，得以彰显。这个舞台的主角，您来推荐！

香港中文大学威尔士亲王医院陈力元教授是近年来活跃在国内外肝病研究领域的青年领军人物，他的诸多研究成果均与临床实践密切相关。在本期《青年医师论坛》中，我们向您介绍他在慢性乙肝方面的研究所得。 陈力元
--本期论坛主角 香港中文大学威尔士亲王医院内科及药物治疗学系教授，郑孙文淑肝炎研究中心主任，肝脏护理中心主任，香港肝病学会主席，亚洲肝炎学会香港分会委员。

陈教授在肝炎和肝癌研究领域发表的论文超过150篇，获得的资金资助逾千万，在有关病毒肝炎新疗法的13项研究中担任首席研究员或共同研究者。他还是脂肪肝和肝癌预防亚太区工作小组的成员，5种国际杂志的编委和18种杂志（包括《肝脏病学》、《肠》、《肝脏病学杂志》、《英国医学杂志》、《传染病杂志》和《美国胃肠病学杂志》等）的评稿人。

仅在2008年，陈教授就获得亚太肝病学会青年研究者奖、香港内科医学院青年研究者杰出著作奖、东南亚高等教育机构协会青年科学家医学界亚军奖、香港十大杰出青年称号。

对话

记者：您平时最喜欢的休闲方式是什么？

陈力元：有空时我喜欢打乒乓球、健身、读书和看电影。

记者：您最崇拜谁？为什么？

陈力元：我最崇拜的是施瓦辛格，他集健美先生、电影明星和政治家于一身，一个人一生中能出色地做好三件完全不相关的事情，我认为很神奇。

记者：除了医生，您还希望从事什么职业？

陈力元：如果不是医生，我希望成为银行家，我认为自己对金融业有非常独到的见解。

记者：做研究，您认为最禁忌的事情是什么？

陈力元：急功近利是做研究的大忌，一个人对自己的研究结果不能期望太高，否则就可能违背诚信，我的基本原则是，必须相信自己的研究结果。

HBeAg阴性慢性乙肝

　　HBV前C区终止密码子突变及基本核心启动子突变是HBeAg消失的原因，但与疾病严重程度无关

在亚洲和地中海地区，乙肝病毒（HBV）e抗原（HBeAg）阴性慢性乙肝越来越受到重视。

但是，目前有关病毒突变在HBeAg阴性慢性乙肝发病中的作用以及哪些临床因素对疾病自然史有预测作用尚不清楚。过去很多人认为，病毒前C区终止密码子突变和基本核心启动子突变引起了HBeAg阴性活动性肝炎。

陈力元教授在其博士课题研究中，针对上述问题进行了一系列临床和实验室研究，与以往的理论不同，陈教授发现，只有大约1/3的香港患者有前C区终止密码子突变，70％的患者有基本核心启动子突变。这些突变是患者HBeAg消失的原因，但与肝病的严重程度以及血清HBV DNA水平均无关。另一方面，血清HBV DNA和丙氨酸氨基转移酶水平高的患者，病情更加严重。

这些发现对于理解中国HBeAg阴性慢性乙肝患者的自然史具有重要意义，而且进一步指导了在临床上如何对这些患者进行监测。

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HBV前C区突变是核酸链第1896位（第28位密码子）由G突变为A，即由原来的TGG突变为TAG，而后者是蛋白翻译的终止密码子，因此，TAG的形成可导致前C区的蛋白翻译停止， 继而使HBeAg无法产生。

病毒核心启动子突变主要是基本核心启动子的突变，常见的是A1762T和G1764A的联合突变，可导致前C区mRNA的合成障碍，使HBeAg的产生减少70%。

HBV基因型与肝癌

C基因型HBV是肝癌的一个独立危险因素，其中Ce亚基因型HBV感染者的肝癌发生危险更高

根据基因组的异质性，可将HBV分为不同基因型。在亚洲，慢性乙肝患者的HBV以基因型B和C为主。

HBV基因型与乙肝病程的关系是陈教授的另一个研究热点。他发表了一系列相关文章并指出，与B基因型HBV相比，C基因型HBV可导致更严重的活动性肝炎，患者组织学损伤更严重，肝癌发生危险更高。

陈教授其中的一项研究共纳入426例慢性乙肝患者，随访5年的结果显示，除肝硬化外，C基因型HBV是肝癌发生的一个独立危险因素。该研究荣获了2004年亚太消化疾病周会议主席奖，并随后发表于国际上著名的消化疾病杂志《消化道》（Gut 2004，53:1494）上。

陈教授等采用系统进化分析法对完整HBV基因组序列进行分析，并将其与美国基因数据库（Genbank）中的数据进行对比，将C基因型HBV细分为2个主要亚基因型，一个在东南亚患者中多见，一个在东亚患者中多见。

他们对1006例慢性乙肝患者进行了长达7年的随访研究，由此证实，Ce亚基因型HBV感染者肝癌发生危险更高。在2008年亚太肝病学会年会全体会议上，陈教授报告了该项研究结果，并因此而获得该年度青年医师奖，该研究全文发表于著名的《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol 2008，26：177）。

在同期配发的评论中，美国M·D·安德森（Anderson）癌症中心的托马斯（Thomas）等认为，该项研究是探讨HBV基因型与肝癌发生危险关系的首项有价值的前瞻性队列研究。

该论文获得2008年香港内科医师学会颁发的杰出研究论文奖。此外，通过数据挖掘技术，陈教授发现了能够预测肝细胞癌的基因型特异性HBV突变，这些预测算法在美国和中国均获得专利。

cccDNA水平与病毒学应答

患者肝组织病毒cccDNA水平与其治疗应答相关,血清HBsAg水平可作为肝内cccDNA的替代标志物

HBV的共价闭合环状DNA（cccDNA）是肝内病毒复制的模板。在两项有关聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗慢性乙肝的研究中，陈教授等研究了cccDNA与治疗应答的关系。

在研究中，他们比较了在HBeAg阳性慢乙肝患者中聚乙二醇干扰素联合拉米夫定与单用拉米夫定的疗效，研究结果发表在《内科学年鉴》（Ann Inter Med 2007）杂志上。

他们在研究中还发现，对于接受治疗的慢性乙肝患者，1年的治疗结束后，患者血清HBV DNA水平与其肝内cccDNA水平及肝内总HBV DNA水平存在良好的相关性，持续应答的患者肝内cccDNA水平及肝内总HBV DNA水平显著降低。与血清HBV DNA水平相比， 肝内cccDNA水平及肝内总HBV DNA水平预测病毒学应答的效果更好。这反映了免疫控制对疾病缓解的重要意义，该成果发表在《胃肠病学》（Gastroenterology 2005，128：1890）上，并引起了学术界对cccDNA的极大兴趣。

在随后的小型临床研究中，他们对患者在接受聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗前后均进行了肝活检，结果显示，治疗应答者的cccDNA显著降低，而未应答者则不降低。

由于测定cccDNA需要通过肝活检，并不是每例患者都能接受这种有创检查。因此，研究出一种无创标志物用于临床变得迫在眉睫。

在陈教授等的研究中，患者血清乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的定量检测结果与其肝内cccDNA水平具有非常好的相关性，这提示可考虑将血清HBsAg作为替代cccDNA的标志物。

同时，该项研究也为今后探讨血清HBsAg在预测干扰素治疗应答中的作用奠定了基础。

（丛珊 整理）