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治疗乙肝病毒的新武器

更新时间:2001年07月16日00:00:00    作者:战胜乙肝网    文章来源:《中国医学论坛报》
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  Terrault等发表评论文章指出,葡糖苷酶抑制剂衍生物可能是一种具有发展潜力的抗乙肝病毒(HBV)的新药。(Hepatology2001,33∶1544)

  在美国及全球,慢性HBV感染是导致肝硬化和肝细胞癌的主要原因。清除感染和预防慢性感染并发症是治疗的双重目标。90年代中期以前,可选择的治疗药物只限于干扰素一种。而最近5年,抗HBV药物出现爆炸式的发展。

  α干扰素和拉米夫定是目前获准用于治疗慢性HBV感染的两种药物。干扰素有抗病毒和免疫调节两方面作用。应用干扰素5MU每日1次或10MU1周3次能使20%宿主HBVe抗原消失,6%宿主HBV表面抗原消失,且在大多数病例疗效持久。拉米夫定是目前唯一获准用于治疗慢性HBV感染的口服药。它能与dCTP竞争参与HBVDNA合成,整合后终止病毒DNA合成。某些脱氧核苷类似物,包括正处于不同临床研究阶段的泛昔洛韦、Entecavir、Emtricitabine及Adefovirdipivoxil等的主要机制是与HBV多聚酶的天然底物竞争,终止病毒DNA链的合成。

  最近报道有两种新的抗HBV药:N-壬基—脱氧野尻霉素(DNJ)和N-壬基—脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)。N-壬基—DNJ是一种N-丁基—DNJ的衍生物。在葡糖苷酶抑制剂N-丁基—DNJ的作用下,病毒糖蛋白可发生错误折叠,HBVDNA在细胞内蓄积,HBV释放减少。N-壬基—DGJ并非葡糖苷酶抑制剂,但却有更强的抗HBV疗效。在所用浓度下N-壬基—DNJ和N-壬基—DGJ能使HBVDNA合成分别减少8/9和14/15。它的抗病毒活性次于拉米夫定,但与其它核苷类似物相当。值得注意的是它们不干扰葡糖苷酶活性,也无细胞毒性。可能是通过干扰前基因组RNA衣壳形成,加速病毒核心颗粒降解,影响前基因组RNA逆转录而发挥作用。此外,它们能抑制病毒核心蛋白与导致核蛋白错误装配和稳定的特异细胞因子间的相互作用。作为新的抗HBV药,N-壬基—DNJ和N-壬基—DGJ作用机制独特,弥补了核苷类似物作用的不足,而且没有核苷类似物的缺点,如干扰核酸合成,线粒体毒性等。

  随着新的抗HBV药物不断在临床应用,对慢性HBV感染将可能进行联合治疗。但为HBV治疗设计最佳联合方案,应考虑到药物效能、药物吸收活化机制、药物作用位点、对cccDNA影响及长期治疗而引起特异病毒突变等问题。在设计方案时,与每种药物相关的特异病毒突变也很重要。最后,有多种作用机制的药物优于只有单一机制的药物。

  亚氨基糖N-壬基—DNJ和N-壬基—DGJ能否作为抗HBV药仍需进一步研究。它们对cccDNA及在“保护地”如胆管上皮细胞中病毒颗粒的作用目前尚未确定。随着抗HBV药物数量的增加,对每一种药物独特性质了解的增长,针对特异病人和病毒特征的联合治疗将会出现。

Tags:葡糖苷酶抑制剂  
责任编辑:战胜乙肝网
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