乙肝用药的研究前沿

全世界约有3.5亿人感染了慢性乙型肝炎病毒（hbv），中国人约占其中的1/3，每年100万人死于与此有关的肝脏疾病。我国是肝炎大国，肝炎用药的研究进展也因此备受关注。乙型肝炎是种疑难疾病，在世界上不同地区有不同变种，但习惯上分为两种基本类型：隐匿e抗原型的或没有隐匿型的。e抗原阳性是活性或慢性的，需要治疗；而e抗原阴性没有活性，通常不需治疗。国际上公认的慢性乙型肝炎抗病毒药物共有两类，一类是干扰素，另一类是核苷类似物。2004年，国内外医学、药学专家通过不懈的努力，在这两类药物方面取得了重要进展，出现一系列有应用前景的化合物。下面逐一介绍。

一、长效干扰素

荷兰鹿特丹大学医学中心的janssen教授等发表了长效干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎的临床试验结果。

该试验比较了长效干扰素α-2b单药与长效干扰素α-2b联合拉米夫定治疗hbeag阳性的慢性乙型肝炎的疗效和安全性。得出结论：

1.长效干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎是有效的，病毒学应答高于普通干扰素的应答率。

2.长效干扰素α-2b联合拉米夫定后，疗效没有提高，与长效干扰素α-2b单药治疗的疗效相同。

3.长效干扰素α-2b无论单药还是联合的耐受性和安全性良好。近期长效干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎的中国临床试验结束，最后结果有待发布，预计年内获得中国sfda的批准。

二、核苷类似物

核苷类似物中的阿糖腺苷过去在我国曾较多应用，因有蓄积的神经毒性使其难以达到有效的剂量和疗程。核苷类似物的主要毒性是骨髓抑制和神经病变，因其抑制宿主dna聚合酶进而损害线粒体所致。过去的核苷类似物被冷落，因其疗效有限而毒性较大。偶然在与hiv混合感染的病人中发现更昔洛韦抑制hbv复制，引发了新的核苷类似物更昔洛韦和泛昔洛韦在家鸭中的一系列实验和临床的治疗试验。

近年对核苷类似物抗hbv作用进行了广泛研究，已进入临床试验或已投入临床应用的核苷类似物有两大类：一类是无环鸟苷脱氧鸟嘌呤类似物，最初是以抗疱疹病毒药物而发展的，包括阿昔洛韦、更昔洛韦和潘昔洛韦；第二大类是脱氧胞嘧啶核苷如拉米夫定嘌呤类核苷如阿德福韦酯，最初是以抗hiv药物发展的。下面着重介绍具有代表性的，有应用前景的新化合物泛昔洛韦和阿德福韦酯。

1.泛昔洛韦

泛昔洛韦（famciclovir，fcv）治疗乙肝的适应症，正在试验待批阶段，fcv进入体内转为潘昔洛韦（penciclovir，pcv）再转为pcv三磷酸盐，对乙肝聚合酶有明显抑制作用，500mg t.i.d。口服16周，约70%病人hbv dna阴转，但停药后又回升至原来水平，它在鸭乙肝中发现有降低cccdna作用，但在人hbv中未见有报导，因抑制位点与拉米夫丁不同，和拉米夫丁联合治疗可能有加强作用，pcv可产生耐药株变异，其中hbv dna的b区528位点变异，与拉米夫丁相同，所以对拉米夫丁引起变异株存在部分交叉耐药。

2.阿德福韦酯

阿德福韦酯（adefovir，adv），为嘌呤类核苷类似物。阿德福韦双酯为前体药，口服后可迅速水解为阿德福韦酯，经两步磷酸化后成为其活性形式三磷酸盐，使用于对lam和fcv耐药的hbv病毒株均有很强的抑制作用。国内尚无商品，正在临床试验，它进入体内成adv三磷酸盐，和hbvdna聚合酶竞争抑制，可掺入dna而终止dna复制，对lam治疗中出现ymdd变异者应用adv有效。

hbv现有的两种药物都有缺点：α干扰素有副作用，如类流感症状和抑郁；拉米夫定能让病毒产生突变，使之有抵抗性。而原用于治疗hiv的阿德福韦酯似乎同时避开了这两个问题。

马塞林（patrick marcellin）在《新英格兰医学杂志》发表了一个关于阿德福韦酯的研究报告，并指出阿德福韦酯的耐受性好于干扰素，而且到目前为止没发现象拉米夫定那样的病毒抵抗性。报告中对研究进行了具体的描述：

第一个研究将185名e抗原阴性的病人随机分为两组，要么用10mg阿德福韦酯，要么用安慰剂，隔天一次，连续48周。研究末期的肝活检发现，前组病人64%肝病有所改善，而后组只有33%。另外，前组病人血液病毒水平降到不能检测的水平的有51%，而后组减少得很少。

第二个研究随机指定515名e抗原阳性病人接受10mg阿德福韦酯、30mg阿德福韦酯或安慰剂，连续48周。到研究末，10mg组53%、30mg组59%和安慰剂组25%肝功改善。10mg组和30mg组病毒水平分别下降21%和39%，安慰剂组几乎没有下降。

以上两研究都没发现病毒对阿德福韦酯产生抗性，副作用可以忽略。

我国第一个研制成功的阿德福韦酯——代丁，已经于2003年8月~2004年10月在全国六家临床研究基地完成了治疗慢性乙型肝炎的临床研究。在既往拉米夫定抗药的hbeag阳性慢性乙型肝炎受试者中，代丁10mg/天治疗48周的病毒应答率和alt复常率分别为61.9%和54.3%，显著优于拉米夫定100mg/天组的29.8%和33.7%。代丁治疗的不良事件发生率与拉米夫定组相当，对肾功能无影响。此前，还在中国健康受试者中进行了代丁的耐受性和药代动力学研究。研究认为，代丁片剂在剂量5mg~60mg范围内无任何不良反应发生，说明在中国健康受试者中的安全性和耐受性良好。

根据目前关于阿德福韦酯的基础和临床研究资料，阿德福韦酯能有效地抑制hbv dna，而且对拉米夫定耐药的变异株也有明显的抑制作用，阿德福韦酯耐药相关病毒变异发生率较低，因此，它是一个有效的抗乙型肝炎病毒药物，具有广阔的应用前景。