作者 南方医科大学南方医院 樊蓉 侯金林
2013年是慢性乙型肝炎领域临床研究成果丰硕的一年。这一年，我国乙型肝炎领域专家为中国乙型肝炎患者描绘出优化治疗的“路线图”，使降低耐药的梦想成为现实；中国乙型肝炎临床和科研数据平台建设得到进一步加强；乙型肝炎治疗对肝硬化、肝癌“硬终点”的影响开始受到广泛关注；乙型肝炎基础与临床研究相结合,特别是乙型肝炎临床转化医学研究取得重要进展；多项治疗乙型肝炎新药物的研究得以开展。这些重大事件影响深远，共同描绘出2013年乙型肝炎治疗领域的丰富多彩。
乙型肝炎优化治疗显成效
目前，我国估计有超过200万既往接受过或正在接受抗病毒治疗的乙型肝炎患者，其中只有不到1/5的患者有条件接受高效、低耐药的口服药物恩替卡韦或干扰素α初始治疗。因此，与欧美国家不同，我国大部分患者都面临着抗病毒治疗应答不佳和（或）高耐药发生的风险。面对我国乙型肝炎发病率高和医疗资源有限的现实国情，如何对乙型肝炎患者进行个体化抗病毒治疗以提高疗效、减少耐药，成为临床医生关注的热点问题之一。
针对上述问题，我国专家根据中国国情设计出独特的前瞻性随机对照试验（EFFORT研究），在国际上首次验证乙肝优化治疗的“路线图概念”，即将24周乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平作为指导后续治疗的“路标”，经24周替比夫定单药治疗后，HBV DNA＞300copies/ml的患者将加用阿德福韦酯，而HBV DNA≤300copies/ml的患者继续接受替比夫定单药治疗。
该研究显示，经过2年抗病毒治疗后，优化治疗组的疗效显著优于标准治疗组。“路线图概念”的主要优点是为接受低耐药屏障药物治疗患者的监测和管理提供了综合指导，为我国乃至亚太地区乙型肝炎防治指南的制定提供高等级循证医学证据，但其远期临床疗效需要更多的研究评估。
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乙型肝炎大数据平台蓬勃发展
2012年，经国家卫生部（现国家卫生计生委）批准，在中国肝炎防治基金会大力支持下，中华医学会肝病学分会启动了具有划时代意义的慢性乙型肝炎随访与临床科研平台（CR-HepB）建设。截至2013年12月23日，全国已有22家单位共计纳入23351例患者，完成随访103044例次。CR-HepB是基于记录和分析人口统计学、病毒学、药物治疗和疾病进展状况而建立的新的国家登记随访制度，其第1年度的统计分析报告已在2013年的美国肝病研究学会（AASLD）年会上发表。CR-HepB作为最广泛的乙型肝炎登记随访系统，随时间推移，将会提供更多、更全面的患者预后信息，对中国乃至全世界有着积极意义，其将成为国内学术机构与国际同行之间的学术交流与合作平台。
资讯详情：中国乙肝随访与临床科研平台（CR-HepB）首登AASLD年会
乙型肝炎治疗比拼“硬终点”
肝硬化、肝癌为乙型肝炎发展的终末期事件，而如何减少其发生已成为目前乙型肝炎研究领域的热点问题。近期一项研究显示，替诺福韦长期治疗持续抑制HBV，可改善肝纤维化及逆转肝硬化。该研究结果显示，在641例接受随机治疗的患者中，54%的患者完成了基线和第240周的肝活检，这些患者中有87%在组织病理学方面有改善，51%在第240周时有肝纤维化逆转（P＜0.0001），其中基线时伴有肝硬化的96例患者中，74%患者的肝硬化逆转。
资讯详情：Lancet：长期替诺福韦酯治疗可逆转慢乙肝肝硬化
此外，有研究表明，恩替卡韦长期治疗可降低肝癌等终末事件的发生率。东方肝胆外科医院曹广文教授近期的一项研究显示，恩替卡韦抗病毒治疗可降低肝癌术后患者的复发率。
资讯详情：抗病毒治疗提高HBV相关性肝癌总生存
此外，我国启动了一系列旨在降低肝硬化、肝癌发生率的临床队列研究，未来将继续集中全国的优势力量，发挥“顶层设计、大兵团作战”的优势，造福广大乙型肝炎患者，提升我国在该研究领域的国际地位。
乙型肝炎转化医学研究“渐入佳境”
尽管目前乙型肝炎的干扰素和核苷（酸）类似物抗病毒治疗已取得一定疗效，但既往的治疗策略大多关注治疗对HBV的抑制等方面，缺乏对宿主本身的免疫状态、遗传背景等方面的研究。因此，将免疫学和基因组学等基础研究与临床研究相结合的转化医学，成为近期乙型肝炎研究领域的热点。
免疫标志物研究
抗HBV治疗的最终目的是实现HBV特异性免疫功能的重建，达到HBV e抗原（HBeAg）和HBV表面抗原（HBsAg）的血清学转换。白细胞介素（IL）-21是近年来新发现的细胞因子，具有广泛高效的免疫职能。一系列研究证明，IL-21能够增强B、T及自然杀伤（NK）细胞的免疫应答和调节功能，在慢性病毒感染过程中发挥重要作用。
南方医科大学南方医院马世武等首次揭示了IL-21与抗病毒治疗应答之间的关系。其研究显示，经过1年抗病毒治疗后，与未发生HBeAg血清学转换的患者相比，HBeAg血清学转换患者的血清IL-21总体水平显著较高；在抗病毒治疗12周时，应答组与非应答组间的血清IL-21水平即存在显著差异，治疗12周时患者的血清IL-21和HBV DNA水平都是预测其治疗1年后能否发生HBeAg血清学转换的重要独立指标。
在此基础上，南方医科大学南方医院李咏茵等对IL-21的来源细胞[主要包括滤泡性辅助性T细胞（Tfh）、稳定自然杀伤T细胞（iNKT）及辅助性T细胞17（Th17）等]进行了深入研究。结果显示，抗病毒治疗应答与外周血iNKT的频数恢复有关，且基线CD4-/CD4+iNKT细胞的比例对HBeAg血清学转换具有预测价值；外周血CXCR5+CD4+T细胞可通过分泌IL-21促进B细胞分泌HBV特异性抗体，从而促进HBeAg血清学转换。以上研究结果有利于揭示HBeAg血清学转换的发生机制，为抗病毒治疗过程中个体特异性免疫重建提供理论基础及解决思路。
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基因组学研究
宿主基因组学与丙型肝炎治疗及疾病预后的关系已经得到众多研究的证实，但其与乙型肝炎的相关关系还远未阐明，目前已有大量正在进行的相关研究。国外多项研究表明，IL-28B基因位点多态性与聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗应答及HBsAg消失相关，而我国进行的大样本研究显示，IL-28B基因位点多态性与治疗应答并无相关性，表明我国人群中可能存在与治疗应答相关的独特核苷酸多态性位点。因此，需要对我国人群的宿主遗传背景与治疗应答的关系进行深入研究。我们对1161份全血样本进行基因芯片分析，获取了1145份有效结果，经过对样本不同应答模式的初步关联分析发现，呈现不同应答结果的患者具有不同的基因多态性分布。该结果对阐明患者药物治疗结果差异的原因具有重要意义，对优化和调整患者治疗方案具有指导性作用。
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目前，我们面临抗HBV药物本身疗效具有局限性以及可选择药物种类太少等棘手问题，未来应更注重基础研究与临床研究的结合转化，从而使得基础研究的结果可在临床研究中得以验证，推进基础研究成果在临床研究中的应用，并最终改善乙型肝炎的治疗。
乙型肝炎新药研发与未来
科学工作者一直致力于乙型肝炎新型治疗药物的研发，期望未来可以有更多的药物用于乙型肝炎治疗，造福广大乙型肝炎患者。
目前，我国已自主研发出1种具有独立知识产权的全新抗病毒药物甲磺酸莫非赛定（GLS4JHS），这是一种以干扰HBV核心颗粒组装为作用机制的二氢嘧啶类抗病毒新药，可呈剂量依赖性减少病毒衣壳的正确组装，加速异常衣壳形成，从而强烈抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制及成熟病毒颗粒的产生。
该药的临床前体内、外试验结果均表明，其抗病毒效果明显优于拉米夫定，且对阿德福韦酯耐药株（rtA181T/V、rtN236T）、拉米夫定耐药株（rtM204I，rtM204I+V173L）、替比夫定耐药株（rtM204I、rtL180M+M204V）、恩替卡韦耐药株（rtM204I+S202G、rtM204I+S202G+M250V）均有明显抑制作用。目前，该药已获批进行Ⅰ期临床试验，Ⅰb期临床研究正在顺利开展中。
近期，新一代的替诺福韦前体药物GS-7340（TAF）的乙型肝炎患者临床试验正在进行中，该药物在血液及组织中更加稳定，抗病毒效能更强，且全身暴露量减少，安全性良好。在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中的Ⅱ期临床研究表明，TAF与替诺福韦酯（TDF）疗效类似，且耐受性良好，治疗24周时TAF组患者的腰椎和髋部骨密度及血肌酐清除率下降幅度均优于TDF组。美国肝病研究学会（AASLD）2013年年会公布了TAF在乙型肝炎患者中的Ⅰb期临床研究结果为，8~120mg TAF的抗病毒活性无显著差异，且与TDF的抗病毒活性相当；TAF耐受性良好。该结果证实了TAF在治疗乙型肝炎中的价值，将来其有希望作为新一代核苷（酸）类似物用于治疗乙型肝炎。
治疗性乙型肝炎疫苗也是目前正在研发的一类治疗乙型肝炎的新药，其与预防性乙肝疫苗不同，主要作用于已被病原体感染的机体，目的是激发机体产生充分的特异性免疫应答。复旦大学医学院分子病毒学实验室闻玉梅教授团队长期致力于治疗性乙型肝炎疫苗的研究。目前该药物已完成Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲa期临床研究，结果显示其耐受性良好，Ⅲb期临床研究正在进行中。
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此外，目前还有一系列治疗乙型肝炎的药物（包括Toll样受体激动剂、亲环素抑制剂和HBsAg释放抑制剂）正处于研发阶段。