2009年病毒性肝炎研究领域进展回顾
――乙肝治疗观点更新 丙肝新药曙光初现
作者：北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 魏来
对于病毒性肝炎，2009年是不平静的一年。“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”“十一五”重大科技项目启动；我国乙肝计划免疫的实施，使1999年以后出生人群中HBsAg流行率降至1.0%；卫生部宣布取消入学、就业体检中的乙肝检查，这标志着消除乙肝歧视迈出了重要一步。
在国际上，欧洲和美国分别更新了其乙肝和丙肝指南。在乙肝治疗领域，治疗策略不断完善。在丙肝领域，新药研究成果为丙肝的治疗带来新希望。
我国病毒性肝炎的进展
病毒性肝炎防治等“十一五”科技重大专项启动
2009年，我国病毒性肝炎领域最重要的进展是国家启动了“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治” “十一五”科技重大专项项目。
作为十一五期间与深海石油开发、国产大飞机制造等相平行的16个重大专项之一，该专项中包含了乙型肝炎、丙型肝炎及病毒性肝炎相关的肝癌等方面的研究。
这是国家第一次把解决临床问题列为国家重大专项。该重大专项项目的另一个重要特点是参与单位多，集中了国内的优势力量，形成了一个研究团队。
儿童HBsAg流行率 大幅度降低
2009年，国际著名的杂志《感染性疾病杂志》和《疫苗》发表了关于我国乙肝计划免疫的成果，这些文章对我国乙肝防控的成绩进行了科学分析。我国已成功将乙肝疫苗纳入计划免疫，使绝大多数新生儿在出生后24小时内获得首针接种，目前HBsAg在儿童中的流行率已降至2.1%，在1999年以后出生人群中则已降至1.0%。这意味着预防了1600万~2000万次乙肝病毒（HBV）感染的发生。我国还提出要进一步加强高危人群的预防。
与此伟大成就相呼应的是，作为卫生部启动的六项公共卫生项目之一，卫生部宣布，今后3年，我国将在全国范围内对15岁以下未免疫人群实施乙肝疫苗补种，从而进一步降低该人群的乙肝感染率和HBsAg携带率。
消除乙肝歧视 迈出重要一步
卫生部在2009年12月29日宣布，将取消入学、就业体检中的乙肝检查政策，明确禁止将HBsAg携带者作为限制入学、就业的条件，这确实体现了科学的胜利，是我国乙肝领域的重大突破。但因人们对乙肝了解的不充分和对其存在的长期歧视，真正消除乙肝歧视还需要肝病工作者在科学普及上做更多工作。
国际慢性乙肝的进展
EASL乙肝指南更新
2008年已经引起广泛关注和讨论的欧洲肝脏研究学会（EASL）的《慢性乙型肝炎指南》终于在2009年初发表。该指南将慢性乙肝抗病毒治疗终点分为理想终点、满意终点和基本终点。
理想治疗终点是HBsAg持续消失伴有或不伴有HBsAg转换；HBeAg阳性患者的满意治疗终点是HBeAg的转换；而基本治疗终点是指对于未能达到HBeAg转换者，依赖核苷类似物维持治疗使HBV DNA低于检测水平或在干扰素（IFN）治疗结束后保持HBV DNA低于检测水平。
实际上，这样划分治疗终点是把IFNα 和核苷（酸）类似物区别对待，是对抗病毒治疗监测指标和药物的有机结合，更主要的是将治疗终点和疾病终点更进一步拉近。
新版EASL指南还首次提出了部分病毒学应答的概念，即核苷（酸）类似物抗病毒治疗中HBV DNA下降大于1 log10 IU/ml，但仍然可检测到。
新版EASL指南还提出，应当在治疗24周或48周（48周仅限于阿德福韦酯）时检测HBV DNA载量，并予以必要的治疗调整。这一概念的提出深化了既往提出的路线图概念，并便于实际操作，明确给出了是否更换治疗药物的具体时间点。
NIH的乙肝共识发布
美国国立卫生研究院（NIH）于2009年在《内科学年鉴》（Ann Intern Med）上发布了新的《乙型肝炎治疗共识》。在该共识的讨论和形成过程中，相关专家依据近年来的循证医学证据分别对流行病学、预防、抗病毒治疗及其副作用、监测、自然史以及肝癌等方面进行综述，并集中发表于2009年5月的美国肝脏研究学会（AASLD）会刊《肝脏学》杂志增刊。
这些是我们今后在修订指南时应该学习的，特别是其中对于HBsAg携带和HBV感染的公共健康问题所加以的述评，可为我们在取消入学、招工体检中检查HBsAg后的公共卫生事业管理提供借鉴。
该共识根据HBV感染者对抗病毒治疗的迫切性和现有药物的作用将其分为应治疗、可以治疗和暂时可以不治疗，他们分别包括了急性肝衰竭、肝硬化、化疗或免疫抑制治疗患者及免疫清除期但无进展性肝纤维化或肝硬化和免疫耐受期、非活动性携带者等。
克立夫定撤出韩国市场
2009年乙型肝炎的另一个重要事件是在韩国克立夫定被撤出市场。
克立夫定是脱氧胸腺嘧啶的L型核苷类似物，对HBV聚合酶的逆转录酶活性具有抑制作用，在韩国被批准上市已有2年。最近的研究显示，克立夫定超过40周的临床应用可导致患者出现肌病、肌炎和神经病变。同时，全球Ⅲ期临床试验因此而中止。
慢性丙肝研究进展
AASLD更新丙肝指南
AASLD在2009年更新了《丙型肝炎诊断、处理和治疗指南》，新版指南最重要的进展是在检测方面，即更加敏感的实时定量聚合酶链反应（pCR）检测已可取代以往的定性PCR检测；在治疗方面，根据治疗应答进行指导治疗可优化疗程，同时，积累了更多的肝移植、肾脏疾病等特殊人群抗病毒治疗的证据。
STAT-C有新突破
HCV专属性靶向抗病毒治疗（STAT-C）是今后一段时间抗HCV治疗的重要方向。2009年在此方面重要突破是2009年AASLD年会公布的INFORM-1研究，这是首项无IFNα的直接抗HCV联合治疗研究。
在该研究中，86例患者被分为9组，包括初治者、既往无应答（不含无效应答）和既往无效应答者。患者在治疗初始7～14天内仅接受不同剂量的HCV聚合酶抑制剂 （R7128）+蛋白酶抑制剂（R7227/ITMN-191）联合治疗。各组患者自8～15天再接受聚乙二醇（Peg）-IFNα+利巴韦林（RBV）标准治疗。
基因1a型患者（42例）HCV RNA平均下降4.8 log10 IU/ml，基因1b型患者（12例）平均下降4.9 log10 IU/ml。各组无IFN治疗期间HCV RNA的下降与既往基于IFN治疗的下降相似。无严重不良事件及治疗相关停药或3/4级实验室异常，也未出现耐药突变。
该研究给特异性抗HCV治疗的发展带来诱人而明确的曙光。
蛋白酶抑制剂新结果
Peg-IFNα+RBV基础上加用蛋白酶抑制剂telaprevir或boceprevir的Ⅱ期临床试验结果2009年发表于《新英格兰医学杂志》。
基因1型病毒感染的初治患者在Peg-IFNα-2a+RBV治疗24周的前12周内加用telaprevir，可获得61%（美国研究）和69%（欧洲研究）的持续病毒学应答（SVR）率，虽然总疗程缩短，SVR率仍然高于48周的标准治疗（美国研究为41%，欧洲研究为46%）。
基因1型HCV感染的初治患者在Peg-IFNα-2b+RBV（800～1400 mg/d）+boceprevir治疗28周时可获得55%的SVR率，而对照组（未加用boceprevir）48周疗程的SVR率仅为33%。
2009年AASLD年会还公布了telaprevir联合两种Peg-IFNα+RBV的比较研究最终结果。该结果显示，两种Peg-IFNα+RBV联合telaprevir所获得的SVR率相似，且病毒学突破和复发均较少。
IDEAL研究最终结果公布
2009年，IDEAL研究最终结果在《新英格兰医学杂志》上发表。
标准剂量Peg-IFNα-2b组[Peg-IFNα-2b 1.5 μg/（kg·w） + RBV 800 ~1400 mg/d]、小剂量Peg-IFNα-2b 组[Peg-IFNα-2b 1.0 μg/（kg·w） +RBV 800~1400 mg/d]及Peg-IFNα-2a 180组（Peg-IFNα-2a 180μg/w +RBV1000~1200 mg/d）的SVR率分别为39.8%、38.0%、40.9%，三组的SVR率相似，均无统计学差异。
但Peg-IFNα-2b治疗方案组在12周时的病毒学应答（早期病毒学应答）率和慢病毒学应答率均低于Peg-IFNα-2a方案组，而且在Peg-IFNα－2b两个方案组中，IFN剂量为1.5 μg和1 μg 两个方案组的最终SVR率差异无显著性。
虽然IDEAL结束了，但该结果却为今后如何在临床上合理应用这两个Peg-IFNα引出了新的问题。
2010-04-22