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从HBV的复制过程认识抗HBV药物的作用、效果和抗HBV的策略

更新时间:2000年10月09日00:00:00    作者:战胜乙肝网    文章来源:《临床肝胆病杂志》
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  (北京大学第一医院,北京100034)

 

  不同的抗HBV药物对HBV有不同的作用靶位,通过不同的作用靶位,可以抑制HBV的复制和表达,在临床上产生不同的治疗效果。

要了解抗HBV药物的作用靶位,必须首先了解HBV的复制和表达过程。HBV进入人体的靶细胞(如肝细胞等),脱去外壳后,HBV DNA进入细胞核内成为共价闭合环状DNA(cccDNA),作为HBV复制的原始模板,转录成为各种不同分子量的HBV RNA,主要的有3.5Kb RNA、2.4Kb RNA和2.1Kb RNA。3.5Kb RNA称为HBV前基因组,它可以作为HBV DNA的模板,逆转录成为负(-)链HBV DNA,而负链HBV DNA又可转录成为正(+)链HBV DNA,最后,合成新的双链HBV DNA。而上述二个转录过程均须依赖HBV DNA多聚酶的催化。而3.5Kb RNA的另一种功能,还可以表达HBeAg、HBcAg和DNA多聚酶。2.4Kb RNA可以表达HBsAg和前S蛋白(包括前S和前S蛋白)。2.1Kb RNA可以表达HBsAg。

  不同的抗HBV药物在HBV复制和表达过程中,有不同的作用靶位。以目前常用的干扰素和新的核苷类似物为例,干扰素的主要作用是通过诱导细胞产生抗病毒蛋白,如2'5'寡腺苷酸合成酶(2'5'AS)使2'5'寡腺苷酸,(2'5'A)合成增多,活化内源性核酸酶,可以降解病毒的RNA。因此干扰素在HBV复制过程中的作用靶位是在HBV RNA水平。而新的核苷类似物(包括拉米夫定)的作用靶位是抑制HBV DNA多聚酶。不同的抗HBV药物通过不同靶位是在RNA水平,既可抑制HBV DNA的复制,也可抑制病毒蛋白的表达。因此治疗有效者,表现HBeAg和HBV DNA的同时阴转。而新的核苷类似物的作用是抑制HBV DNA多聚酶,使HBV DNA的复制受到抑制。因此,治疗有效者,主要表现HBV DNA阴转。以拉米夫定为例,短期治疗(一般治疗2-4周)扣HBV DNA常迅速阴转,而且阴转率很高,可达90%以上。但HBeAg阴转率不明显,须长期治疗,一般连续治疗1年后,HBeAg阴转率仅15%-20%。

  各种抗HBV药物(包括干扰素及新核苷类似物)虽有一定的疗效,但疗效不够满意,而且复发率较高。目前认为其主要原因是HBV cccDNA不容易清除。从HBV复制及表达过程来看,HBV cccDNA是HBV复制的原始模板。而且不易降解,半寿期很长,与感染HBV的肝细胞共存亡,约需10-100天。而现有的各种抗HBV药物的作用靶位均在cccDNA水平以下。目前尚无有效抑制cccDNA的抗病毒药。因此,在各种抗病毒药物治疗时,只能暂时抑制HBV的复制及表达。而HBV cccDNA仍残留于体内。一旦停止抗HBV治疗后,HBV cccDNA可以重新复制及表达引起复发。因而,我们在设计新的抗HBV策略时,应研制能抑制和降解HBV cccDNA的新的抗HBV药物和疗法。同时,在目前尚无有效的抑制HBV cccDNA的药物以前,应考虑抗病毒药与免疫调节剂联用,免疫调节剂可促进人体的免疫功能,尤其是特异性细胞免疫如CTL免疫功能,特异性破坏HBV感染细胞,使残留于肝细胞内的HBV cccDNA降解,达到彻底根治HBV感染的目的。此外,抗HBV药物应长期治疗或多疗程抗复发治疗。不断抑制HBV复制及清除HBV,使得在人体内的HBV cccDNA库得不到补充而逐渐减少,达到最终清除HBV的目的。

  摘自《临床肝胆病杂志》2000年第3期  

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责任编辑:战胜乙肝网

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