替比夫定治疗慢性乙型肝炎研究进展

——来自第44届欧洲肝脏研究学会（EASL）年会的最新研究结果
    今年4月22-26日，第44届EASL年会在丹麦哥本哈根举行。替比夫定（LdT）抑制病毒作用较强，接受其治疗患者HBeAg血清学转换率较高，故继续LdT治疗的HBeAg血清学转换率和持久应答情况如何也备受关注。本届年会发布了继续LdT治疗慢性乙型肝炎（CHB）3年的数据及不少LdT最新研究结果，在此作简要介绍。

    延长LdT治疗可进一步提高疗效

    LdT 的GLOBE研究和015研究表明其可有效抑制HBV DNA，HBeAg阳性患者还可获得高HBeAg血清学转换率。为评价LdT治疗长期疗效进行了LdT延长研究——2303研究，即LdT GLOBE、015 、018等研究中完成2年治疗的大部分患者继续延长2年LdT治疗，这些患者继续接受LdT 600 mg/d治疗2年。本届年会上，胡（Hsu）等公布了LdT治疗3年的数据。

    2303研究共纳入530例患者，其中HBeAg阳性患者293例、阴性患者210例。这些患者在2年时均未发生基因型耐药。

    3年LdT治疗疗效进一步提高

    结果显示，继续LdT治疗第3年，LdT仍继续保持较强病毒抑制率。第3年结束时，HBeAg阳性者HBeAg转阴率为55％，HBeAg血清学转换率为39％，HBV DNA检测不到率（PCR法，以下HBV DNA均采用PCR法检测）为75％，ALT复常率83％。HBeAg阴性患者中HBV DNA阴性率为85％，ALT复常率为84％。

     HBeAg阳性者第1、2、3年HBeAg累积血清学转换率分别为28％、42％和54％（图1）。

    24周应答可预测3年疗效

    既往研究表明，24周时血清HBV DNA水平越低者其52周和104周时疗效越好。3年的研究显示，治疗24周血清HBV DNA水平同样可预测3年疗效。HBeAg阳性患者中，24周时HBV DNA<300 copies/ml者3年时ALT复常率为86％，HBV DNA检测不到率为87％，累积HBeAg血清学转换率为65％（图2）。HBeAg阴性患者中，24周时HBV DNA<300 copies/ml者3年时ALT复常率为87％，HBV DNA检测不到率为85％。

    既往研究表明，耐药发生率与24周时病毒抑制程度显著相关，即HBV DNA<300 copies/ml者在104周时的耐药发生率显著低于24周时HBV DNA>300 copies/ml者。

    同样本研究结果显示，在24周时HBV DNA检测不到者中，HBeAg阳性和阴性患者3年耐药率分别为4%和6%。与GLOBE研究及015研究2年结果相似，3年数据继续显示LdT安全性良好。

     LdT强DNA抑制和高HBeAg血清学转换为更多患者带来停药机会。患者停药后HBeAg血清学转换持续应答也备受关注。对GLOBE和015研究中获HBeAg血清学转换而停药的59例患者继续随访52周后，其HBeAg持续转阴率为91％，HBeAg血清学转换率为90％。

     以上研究表明，延长LdT治疗可进一步提高HBeAg血清学转换率及DNA检测不到率。即使停药后也能继续维持高HBeAg血清学转换率。

    LdT治疗基因B/C型疗效好

    本届会议上，陈（Chen）等也报告了2303研究中基因B/C型亚组患者接受治疗3年的数据，结果与整体人群无区别。LdT对于基因B/C型患者具有显著抗病毒疗效：治疗3年结束时，HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率为39％，HBV DNA检测不到率为75％。HBeAg阴性患者HBV DNA检测不到率为86％。由于我国CHB患者以基因B/C型为主，该结果为LdT治疗我国CHB患者提供了更多循证医学证据。

    

    

    

    

    图1替比夫定3累积HBeAg血清学转换率为54％

    图2 HBeAg+ 患者:24周早期强效病毒抑制预测3年良好疗效

    LdT治疗3年显著降低HBeAg阳性者HBsAg水平

     目前国内外指南均将HBsAg转阴作为CHB患者抗病毒治疗的理想目标，治疗中对HBsAg进行定量动态观察可能也有助于HBsAg转阴的预测。

    本届年会上，沃思特恩（Wursthorn)报告了HBeAg阳性患者中LdT治疗3年的HBsAg下降及HBsAg转阴情况。

     研究对象为GLOBE研究中172例经LdT治疗2年获得HBV DNA检测不到后进入2303研究的HBeAg阳性患者。该组患者中163例在GLOBE研究基线、24周、第1年、第2年与第3年时接受血清HBsAg定量检测（采用雅培 HBsAg检测试剂盒）。

    结果显示，LdT治疗3年，68%患者HBeAg转阴，54％患者HBeAg血清学转换，6％患者HBsAg转阴（其中3例患者获得HBsAg血清学转换）。这些患者基线HBV DNA水平与HBsAg定量相关，LdT治疗期间HBsAg的下降与HBV DNA及ALT的下降一致。3年治疗期间HBsAg稳定下降。与基线相比，LdT治疗1～3年HBsAg平均水平显著下降。

    根据治疗第1年HBsAg下降的幅度，可将患者HBsAg下降分为3种模式：① HBsAg迅速下降，即第1年下降>1 log10 IU/ml，此组患者在第3年出现HBsAg转阴几率最大达26％；② HBsAg缓慢平稳下降，但第1年下降<1 log10 IU/ml,此组患者至第3年出现HBsAg转阴的几率远低于上组患者，仅为1.4%；③ 在第1年呈现HBsAg波动，此组中无患者出现HBsAg消失。

    HBsAg转阴患者第1年HBsAg水平均有显著下降。同时，HBeAg转阴患者在3年治疗期间HBsAg水平下降显著，与无HBeAg转阴患者差异显著（图3）。

    这项研究是目前关于长期核苷（酸）类似物治疗中HBsAg水平动态变化的首次报告。

    研究显示，LdT治疗可以显著降低HBeAg阳性患者血清HBsAg水平，并有一定比率患者出现HBsAg转阴，而治疗1年时HBsAg水平迅速下降 >1 log10 IU/ml是患者HBsAg转阴的预测因素。同时HBeAg转阴与HBsAg水平下降相关。

    这项研究也提示了对患者HBsAg进行定量检测具有一定的临床意义。

    

    

    图3 HBeAg 阴性患者HBsAg 水平明显低于HBeAg 阳性患者

    LdT体外无抗HIV活性

    多种抗HBV核苷类（酸）似物如拉米夫定（LAM）、恩替卡韦（ETV）与替诺福韦（TDF）等均有抗HIV作用。HIV/HBV合并感染者如仅须抗HBV治疗，单独应用此类药物会显著增加HIV耐药风险，国内外相关指南对此类患者均建议避免应用上述核苷（酸）类似物。

    在本届年会上，阿维拉（Avila）报告了LdT对于HIV不同毒株的体外抑制结果。为更全面评价LdT对HIV的抑制作用，该研究从不同地区选取8株不同亚型的HIV野生株与2株HIV多耐药株，分别检测它们对LdT与ETV的敏感性。结果LdT生理相关浓度对此10株HIV均无抑制作用，且再次证实ETV可抑制多数HIV毒株。

    该研究与LdT临床前体外研究一致， LdT无抗HIV作用，无导致HIV耐药可能。这与新EASL指南建议相符，即HBV/HIV合并感染者在HIV无须治疗时优先考虑LdT，而LAM、ETV、TDF均有抗HIV作用，禁止单独用于治疗HBV。鉴于这些研究仅为体外研究，LdT对HBV/HIV合并感染患者的疗效还有待临床研究证实，但这为临床研究提供了依据。

    总结

    LdT继续治疗3年可进一步获得高病毒学应答率、HBeAg血清学应答率及血清学转换率；24周HBV DNA水平同样可预测3年疗效。在基因B/C型患者中疗效显著。

     LdT治疗3年可显著降低HBeAg阳性者HBsAg水平，HBsAg下降与HBV DNA下降一致，HBeAg转阴者HBsAg下降幅度远高于HBeAg未转阴者，治疗1年HBsAg迅速下降超过1 log10IU/ml者发生HBsAg转阴的机会更多。