拉米夫定优化治疗慢性乙肝的探索

    3月29日至4月5日，《优化治疗 探索之旅》的拉米夫定（LAM）优化治疗慢性乙肝研讨会分别在重庆、北京、广州和上海举行。来自台湾大学的高嘉宏、香港的袁孟峰教授以及内地任红、王宇明、斯崇文、魏来、侯金林、高志良、翁心华、万谟彬、谢青和张文宏等专家作了相应报告。现将会议重点内容整理如下，与读者分享。

    基线参数与早期病毒学应答预测疗效

    台湾大学高嘉宏教授报告了患者基线参数和早期病毒学应答预测LAM疗效方面的研究。

    基线参数的预测作用

    基线HBV DNA载量可预测患者对LAM的应答。一项研究显示，基线HBV DNA<400或400～103 copies/ml的乙肝病毒（HBV）e抗原（HBeAg）阳性患者，LAM治疗48周，其组织学显著改善的患者比例显著高于病毒载量高者（图1）。

    基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平也可预测应答。一项Ⅲ期试验显示，患者基线ALT水平与其LAM治疗应答（HBeAg血清学转换）显著相关（图2）。

    同样，在一项针对亚洲患者的研究中，基线ALT>1×正常值上限（ULN）者和>2×ULN者相比，LAM治疗5年时HBeAg血清学转换的患者比例差异显著（63%对77%）。

    早期病毒学应答的预测作用

    患者早期（治疗24周）病毒学应答可预测LAM的持续病毒学应答。GLOBE研究显示，接受LAM或替比夫定治疗的HBeAg阳性与阴性患者，其治疗2年时HBV DNA检测不到率、ALT复常率与24周时的HBV DNA载量均显著相关，24周时HBV DNA低于检测下限者2年的疗效最好。

    该研究还显示，LAM或替比夫定治疗组的HBeAg血清学转换率也与24周的病毒载量相关。

    早期病毒学应答可预测耐药的发生。一项平均随访29.6个月的研究显示，在LAM治疗6个月时病毒载量高的患者中，发生YMDD变异者多，而病毒载量低者中较少患者发生YMDD变异。

    GLOBE研究也显示，患者接受LAM或替比夫定治疗24周时的HBV DNA载量与其治疗2年时的耐药率相关。

    香港袁孟峰教授对74例HBeAg阳性患者进行的长达5年的临床观察显示，基线ALT≥2×ULN、HBV DNA<109 copies/ml的患者，治疗24周有58.8%的患者DNA<103 copies/ml，继续治疗5年，高达90%患者DNA<104 copies/ml，90%发生血清转换，而YMDD变异仅10%。

    早期加药还是初始联合？

     北京大学人民医院魏来教授报告了LAM联合阿德福韦酯（ADV）治疗LAM耐药患者的疗效，并对初始联合进行了探讨。

    LAM+ADV联合治疗可有效管理LAM耐药患者

    因HBV对ADV耐药突变位点与其他核苷类似物不同，故ADV可与其他核苷类似物联合应用。

    LAM+ADV可有效治疗LAM耐药患者。日本的研究显示，LAM耐药患者接受LAM+ADV治疗2年，其HBV DNA<400 copies/ml）者随治疗时间延长而增多。

    另一项正在进行的研究也初步显示，LAM耐药的HBeAg阴性患者加用ADV治疗5年，随着联合治疗时间延长，HBV DNA检测不到率逐渐升高，生化学应答率也逐渐升高，未发生ADV耐药（表1）。

    LAM+ADV治疗恩替卡韦耐药的患者有效。研究显示，恩替卡韦耐药患者在接受LAM+ADV联合治疗后，可重新获得病毒学抑制，HBV DNA载量显著降低（P=0.005）。LAM+ADV治疗LAM耐药患者的继发耐药率低于换用恩替卡韦或ADV单药治疗。研究显示，对LAM耐药患者治疗4年，换用恩替卡韦患者的耐药发生率为43%，联合治疗患者中未发生继发耐药。

    联合治疗时机：早期联合还是初始联合？

    在病毒学突破前及时改变治疗策略，抑制发生耐药突变病毒的复制，对防止发生临床突破十分重要。

    是否可主动干预可能出现的耐药？研究证实，对于核苷类似物，如患者早期病毒学应答不理想，须尽早加药。优化治疗建议24周HBV DNA仍>103 copies/ml者，需联合ADV治疗。

    初始联合治疗疗效如何？2008年美国肝病研究学会年会上报道的一项研究显示，乙肝相关肝硬化患者接受初始联合LAM+ADV治疗4年，病毒学应答率高达94%。

    对于耐药风险高的患者，如其基线HBV DNA载量高，是否需要对其初始就进行联合治疗？这可能需要更多的临床研究证据来证实。

    从耐药管理到优化治疗乃至初始联合，实际上是一个主动管理耐药即“关口前移”的过程。

    优化治疗

    LAM是最早上市的核苷类药物，其应用为口服抗病毒治疗提供的临床经验最多。10年来，国内专家先后制定了《拉米夫定临床应用专家共识》及《慢性乙型肝炎防治指南》，为乙肝的防治提供了科学的指导意见，是慢性乙肝的一线治疗。在研讨会上，第二军医大学长海医院万谟彬教授对LAM优化治疗方案进行了总结。

     根据基线参数选择合适的治疗患者

     2008年的《优化LAM慢性乙型肝炎专家会议纪要》提出（图3），对于基线ALT>2×ULN且HBV DNA<109 copies/ml的HBeAg阳性患者或ALT>2×ULN且HBV DNA<107 copies/ml的HBeAg阴性患者，选用LAM治疗，可获得较好的早期应答及远期疗效。

     根据早期治疗应答进一步调整治疗方案

     LAM治疗24周时HBV DNA <103 copies/ml者，建议继续使用LAM单药治疗，并监测耐药。如高于此水平，提示早期应答不理想，此时可加用ADV。研究证实，对于LAM耐药，LAM+ADV疗效确切，耐药率低，故可作为LAM耐药者的首选。 （舒扬 整理）
    图1 基线病毒载量对LAM治疗患者的组织学改善预测作用

    图2 基线ALT对LAM治疗患者HBeAg血清学转换的预测作用

    表1 LAM耐药HBeAg阴性患者加用ADV治疗5年的疗效

    * HBV DNA水平单位：copies/ml

    ** HBV DNA转阴：HBV DNA<250 copies/ml

    图3 LAM优化治疗方案流程图