对于慢性乙肝治疗终点和疗程的新认识
慢性乙肝一直是中国重要的公共卫生问题之一，由于现有的医学水平还未能做到彻底清除患者体内的乙肝病毒，因此慢性乙肝患者最为关注的问题就是乙肝治疗的终点是什么？治疗疗程需要多长时间？以及采取何种治疗策略才能够抵达治疗终点？本期专家访谈将邀请广州市第八人民医院尹炽标副院长为病友通向治疗终点支支招。
【访谈记录】
家庭医生在线：各位网友大家好，这里是家庭医生在线的专家访谈节目。今天我们的话题是对慢性乙肝治疗终点和疗程的新认识。大家都知道，目前的医疗水平还未能彻底的清除患者体内的乙肝病毒，所以患者会比较关心，治疗的终点到底是什么？我到底要治疗多长时间？以及为了实现这个终点我们要采取什么样的治疗策略？今天我们就这个话题，非常荣幸的请到了广州市第八人民医院尹炽标副院长来做客我们的节目，和我们互相沟通一下，帮助我们建立对乙肝治疗终点和疗程的新认识，帮我们为实现这个目标来出出招。
尹院长您好，欢迎您做客我们这个节目，实际上慢性乙肝治疗的终点一直是患者非常关心的问题，因为毕竟是一个慢性病，那首先想请您介绍一下，目前国际上对乙肝治疗终点的规定是怎样的？
尹炽标：国际上对这个规范有好多个定义，有美国肝病学会的定义，又有欧洲肝病学会的定义，还有亚太地区。我们国家2005年也出过一个慢性乙肝的防治指南，对慢性乙肝治疗都有一些规范、定义，并且这些规范也在不断发展。
今年四月份的时候，欧洲最新的规范提到了比较明确的概念，目前来讲基本上分成三个治疗终点：一是现实的终点，主要是说通过抗病毒治疗以后，使HBV DNA抑制在不可检测范围，病情稳定，不管他的e抗原是转换还是没转换，只要DNA持续的不可检测就达到了现实的终点。第二个是满意的终点，就是在现实终点的基础上，实现了e抗原的血清学转换，而且长期稳定，也就是说e抗原转换持续稳定一段比较长的时间，这就是满意的终点。还有一个是最理想的终点，就是在满意终点的基础上，实现表面抗原的转阴，最好的话可以出现表面抗体的阳转，当然不一定需要表面抗体的阳转，只要表面抗原的转阴就可以了。这三个治疗终点，大致是个情况。
家庭医生在线：那刚才听您说这三个终点，每一个终点的目标好像是越来越高的，那是不是这三个终点有递进关系呢？
尹炽标：对，应该是有递进关系的。这三种终点来讲，有一些是比较难以实现的，有些是比较容易实现的。比如说我们说的现实终点，一般来讲，通过我们正确的选用药物，还有足够的疗程，大概来讲，一年左右，DNA实现不可检测的比例还是非常高的，也就是说很多人可以实现，所以我们在治疗的时候应该积极去把握，应该尽可能鼓励病人科学选用抗病毒的药，以实现这样一个现实的终点，因为这是可以达到的，达到这个之后对病情来讲是非常有利的。
家庭医生在线：您刚才说那个比例很高，大概是高到什么程度？
尹炽标：一般来讲我们目前使用一些核苷（酸）类的抗病毒的药，在一年时间里面实现DNA不可检测的比例是大概百分之八九十，所以是非常高的，达到治疗的现实终点，值得我们去推行。在此基础上，看有没有更进一步的措施，能往满意的终点去推进。向满意的终点推进，实际上是能做到的，那么主要是选用药物的时候，如果是有一些不出现耐药，能够长期的维持治疗，那么达到e抗原的转阴，实现e抗体的转换这样的一个终点也是有很大的可能性的，比如说我们的恩替卡韦，目前欧洲的指南里提到，它是一个抗病毒作用很强，耐药很低，一到五年以内，开始的时候，第一年只有0.2%的耐药率，到第五年、第六年也只有1.2%的耐药率，如果是有这么长的时间能够不出现耐药，而又能够有很强的抗病毒作用，达到满意治疗的终点还是可能的。至于说再进一层，在这个基础上能够实现表面抗原的转阴，这点就很难说了，这是理想终点，到这个层次，恐怕目前所有的抗病毒药物，包括干扰素也不是那么强的效果，所以就是要靠病人免疫力的因素了。
家庭医生在线：您刚才讲到现实终点，一年就有这么高的比例，满意终点也是这样，那么请您再分别介绍介绍，这些治疗终点的治疗疗程大概需要多久？
尹炽标：一般来讲，对于现实终点，一年的疗程里面，还是相当多的人能够达到现实终点的。如果是恩替卡韦，它一年能够达到HBV DNA的转阴，在e抗原阳性的病人里面，有70%是可以达到的，如果是那些本身就是e抗原阴性的病人，达到的比例就更高了，所以它的比例还是相当的高。其他的药物，比如说替比夫定、拉米夫定，也能达到，但是估计量、时间恐怕有一些就没有恩替卡韦那么好。
家庭医生在线：就是各个药还是有不同的。
尹炽标：对。
家庭医生在线：那满意终点呢？
尹炽标：对于满意终点来说，影响因素比较多。除了抗病毒的能力之外，还有一个耐药的问题。因为要达到满意终点，关键是要看有没有足够长的时间，只要有足够长的时间去达到这个终点，随着时间的延长，达到终点的率是越来越高的。这个率越来越高的情况下，时间越长，出现耐药率也越高。所以要把握，如果选药选得不对，那么很可能，达到满意终点不一定有这么好的效果，至于时间来讲，因人而异，不能有一个很强的预测说达到满意终点需要多长的时间。一般来讲，我们主张是说，如果不出现耐药，两三年或者三四年继续用，还是能够达到的。
家庭医生在线：我们现在特别强调个体化的治疗方案是很重要的。是不是说我们慢性乙肝患者，坚持有正确的治疗就能够实现这种e抗原血清转换呢？这过程中有没有什么障碍呢？
尹炽标：理论上是有这样的可能的。比如说我们选了一个药，要选择正确，不出现耐药，那么时间延长是能够达到的。但这个是受到很多因素的影响的，比如说他的依从性如何，我们要考虑这个，如果这个病人，服药以后，因为各种因素的影响，他的依从性很差，那么这样肯定就达不到目标了。第二个是选药，选什么药很关键，如果选择一些容易出现耐药的药物的话，很可能也达不到目标，因为一旦出现耐药，后续的结果是相当严重的，首先可能之前取得的疗效就没有了，比如以前我的转氨酶已经稳定了，DNA也稳定了，那他一旦出现耐药，这些效果，炎症可能要再度复发了，DNA又再阳性了，那么前期取得的效果就会充抵了。还有一个问题就是，如果前期治疗选择的药物出现耐药，那后续选择的治疗方案里面会出现什么样的问题呢？就会降低它耐药的屏障，就是说先服用一个药出现耐药了，你再换另外一个药的话，第二个药物耐药的可能性就会增加，而原本第二个药物本身是不容易耐药的，但是因为前面有一个药是耐药的，后面再选择一个也会耐药，打个比方就是，用拉米夫定，拉米夫定的耐药率经过我们这几年的观察确实是比较高，如果出现拉米夫定的耐药以后，你再选择恩替卡韦，恩替卡韦本来的耐药率是比较低的，在这种情况下，比原来初治选择恩替卡韦的耐药率就增高了，所以这些因素会产生很大影响，我们选择药物是很重要。
家庭医生在线：就是说初治的时候就要选择耐药发生率比较低的，比如恩替卡韦这种，最好是作为初治药物来选择，如果耐药再换它就没有那么好了。
尹炽标：对，那就比较麻烦了，而且还涉及到费用的问题，如果出现了耐药以后，你要加药，可能费用就要增加，增加以后对家庭负担也是比较大的，另外使后续的治疗方案很难选择。有时候因为原来的耐药性很低，现在更换药物，耐药性又变高了，有时候就会感觉没药可选，没药选的后果就比较严重了。
家庭医生在线：听您这么讲，治疗的最大障碍就是耐药的问题。
尹炽标：对。
家庭医生在线：那我们现在治疗终点也清楚了，治疗障碍也明确了,那患者应该采取一些什么样的措施，能够增加实现治疗终点的可能性呢？
尹炽标：要实现的话有几个问题要考虑的。一个就是说你在初始的时候就应该考虑清楚，你能不能坚持长期用药，长期用药能否选择一个更好的药物。不是说随便去做，我还没想清楚就赶快去选，随便选一个，那样后果是达不到那个作用的，那么我感觉，最重要的是考虑用药之前，要和医生商量好，你各方面的因素都要考虑进去，包括你的依从性，包括你的经济状况。还要跟医生商量，现在的用药是哪个药最好，各种因素结合起来才能选择一个比较好的药，既能够有效抑制病毒，又能够使得耐药性很低。可以选择用的时间很长，用的时间很长的话，他不出现耐药，实际上我们刚才已经讲过，要达到这种满意效果的话，可能性就会大大的增加。
家庭医生在线：就是既要抗病毒效果强，又要耐药率降低。那刚才您也提到了几种口服抗病毒药物，那么这些药物在抗病毒性和耐药性这两个方面的效果分别是怎样的呢？
尹炽标：根据我们目前的临床经验，我个人感觉是这样的，从抗病毒的效果来讲、抑制强度来讲，现在四种核苷类药物，最强的就是恩替卡韦，其次替比夫定，下来就是拉米夫定，接着就是阿德福韦，这四个。干扰素就是另外一类了，干扰素降HBV DNA的能力也没有恩替卡韦、替比夫定这些强。至于降低病毒的程度，顺序也一样。也就是我们刚才讲的，它的转阴率、病毒降低强度来讲顺序也是一样的。
耐药性方面，耐药性最差的目前来讲就是拉米夫定，是耐药率比较高，它可能一年有百分之十几，有的文献报道有百分之二十几，以后递增率很高，一年可能达到三十几或者四十几，以百分之二十的速度增长，所以它耐药率很高，出现变异的几率很高。下来的话就是替比夫定，替比夫定出现变异率也很高，就是容易出现耐药。再过来就是阿德福韦。现在就是恩替卡韦——博路定，这个药目前我们已有的资料来讲，耐药率是比较低的，第一年只有0.2%，三四五年耐药率基本能维持在1.2%的水平，所以从抗病毒的强度、耐药率来讲，目前这四种药还是以恩替卡韦优先，有比较好的效果，从我们临床观察来看。所以在欧洲的肝病年会里面，也是推荐这个做首选的药物。
家庭医生在线：就是如果想实现双重保护的话，就要两方面都考虑到才行。那刚才您讲的治疗终点的问题，是不是治疗终点实现了以后我们就可以停药了？
尹炽标：不能够这么说，因为治疗终点毕竟只是说明一种状态，是不是达到治疗终点就对病人以后病情的发展达到很好的效果，对他的病情有没有好处？如果达到这个治疗终点，你马上停药很可能对病情不一定有最大的好处，那么你就要考虑这个问题。所以一般来讲我们并不主张一达到治疗的终点就停药。但是长期的治疗有一个很大的问题，就是什么时候才能停药，病人可能会很关心这个问题，因为他的经济能力也是要考虑这个问题的。通常来讲，在美国、欧洲、亚太的一些指南里提到，你可以根据一些指标考虑停药。这些指标有几个，通常是考虑e抗原实现转换后，达到满意疗效终点后，DNA持续在不可检测范围一年或者一年半，那么就可以考虑停药。但这个只是考虑，并不等于医生判断的时候，达到这个就停药。最重要是医生要判断停药以后，这个DNA能否持续的保持不可检测，只有停药以后DNA持续不可检测，病情才比较稳定，才能够对以后阻断他向肝癌、肝硬化发展有好处。以我个人的经验来讲，我并不主张一达到终点就马上停，还是建议他继续用，只要不出现耐药，我们综合评估看一下，他目前所用的方法出现耐药的机会大不大，如果不大，那我们建议他还是继续用，能够持续抑制HBV-DNA，使它不可检测，我们刚才讲的多数是e抗原阳性那种，如果是阴性那种，那就更加主张不要停药，要长期的治疗，一定要使HBV-DNA，也就是乙肝的核酸能够处于不复制的水平，这样对病人有最大的好处。
家庭医生在线：那实际上因为是终点，很多患者会有这样的误解，觉得我终点都实现了，我就ok了，那刚才听您说，终点是个状态，是要维持的，那像您门诊量很大，在您临床遇到的这些患者中，达到治疗终点还继续用药的，这些患者的依从性好不好？
尹炽标：要看情况，通常来讲要看病人的文化水平、经济状况。通常来讲如果说他对疾病的理解比较深刻，知道自然的病程，他的经济能力也有一定的水平，这种往往他能够认识到治疗的好处，能够坚持去用。这个时候我们医生也得和病人说清楚，因为如果是说停药过早，我们刚才也都提到过，要是发生反跳以后，或者出现耐药以后，治疗的经济负担会更重的。从整体治疗的角度来讲，持续用药花费会比较少，而出现反反复复的发作、出现耐药，很可能用的钱会更多。所以我们在建议病人是否停药的时候，要把这些和病人说清楚，要他考虑到这些情况，建议他采取什么方式，或者是能够争取继续维持，但是如果病人确实是经济有问题，坚持不下去了，也尽可能达到我们终点的治疗。
家庭医生在线：就是要医生比较有耐心，有信心的和他讲清楚。单纯和他说你终点达到了但是还要继续吃药，这样患者比较难接受。那刚才你说的治疗终点后的继续用药，用药方面和之前有什么差别？
尹炽标：实际上是没有什么差别的，关键是我们在追踪的时候可能要严密检测乙肝的DNA的水平。实际上方法是一样的。
家庭医生在线：今天您给讲了很多关于这个治疗终点和疗程方面的新的认识，那您有没有什么其他的建议能够提供给我们广大的乙肝患者呢？
尹炽标：我个人的理解，还有一些临床的经验，我觉得要从几个方面：第一个你选择的时候要选择一个正确的治疗方案，第二个要选择一个长期的治疗方案，不要说我用是用了一个好药，但是我很快就停了，或者说我用的药可以长时间用，但是它的效果，抑制病毒又不是很强，这是要首先考虑的。其次是要关注一个耐药的问题，就是说选药的时候要充分考虑你所用的药物的耐药率有多高，如果一旦出现耐药，很可能你前面取得的效果会抵消，很可能加重以后经济的负担，很可能导致一个很难收拾的局面，这个是要关注的。第三点，你的选药要很重视，特别是在初治的时候，要选好药，不要等到出现了耐药或者一些控制不了的情况再考虑换，这样局面就很难管理。
家庭医生在线：就是初治用药还是非常重要的。
尹炽标：对，一定要重视初治的选药。选药最好选择一些高效的、强烈抑制病毒的药，另外要选择低耐药的。如果病人有什么情况，我们欢迎平时多沟通。治疗确实是一个很复杂的问题，有的病人，不单单有乙肝，有的可能是e抗原阳性，有的可能是e抗原阴性，有的很可能是隐匿性肝炎，有的在乙肝的基础上又合并了一些其他的疾病，一些肝炎病毒，或者是合并其他的一些比方说脂肪肝，我们刚才所讲的都是些原则，最关键的是治疗的时候要个体化，这样对病人更有利。
家庭医生在线：所以我们患者要亲自和医生面对面沟通，把自己的实际情况和医生沟通好，然后这种治疗方案才是最有效的。
今天非常感谢尹院长的详细解答，慢性乙肝的治疗终点是很明确的，但是疗程是比较难以预测的，所以患者在初治的时候就要做好最稳妥的打算，尽量选择双重保护的治疗策略，希望大家都能够通过科学的治疗方法，实现我们的治疗终点。那再次感谢尹院长，我们下次再见。
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