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抗病毒耐药的发生是人们十分关心的问题,在慢性乙肝(CHB)治疗中被作为一个重要的考虑因素。2007年9月在北京和上海举行了两场乙肝治疗研讨会,主要针对抗病毒耐药以及美国最新乙肝指南讨论乙肝治疗的策略。北京大学第一医院王贵强教授和上海交通大学瑞金医院的张欣欣教授在报告中提出了耐药途径概念,认为L-核苷类药物rtM204V/I耐药途径会导致治疗陷入困境,建议对这一途径加以保护。
自去年至今,美国相继出台了Keeffe乙肝治疗规范和2007 AASLD乙肝指南,这两个指南有何异同点,其中的亮点又是什么,美国拉什大学医学中心肝病科主任Stanley Martin Cohen博士作为2003-2006 AASLD临床实践指南委员会成员以及2007 AASLD乙肝指南的主要评审人之一,对指南的解读更加透彻。
核苷类药物治疗的耐药途径与临床结局
耐药乙肝病毒的出现将使后续治疗药物的疗效降低,并且抵消了之前获得的临床益处,会出现病毒反弹, 血清转氨酶升高, HBeAg血清转换率降低,肝脏病理进展,肝硬化病人出现肝功能失代偿和死亡,肝移植后肝炎复发率增高。还有专家认为,耐药病毒的产生还可能是严重的公共卫生问题,如导致耐药病毒株的传播以及免疫逃逸。通过深入认识这一现象,我们能够找到防止耐药发生的方法。
抗HBV核苷类似物可分为三大类:L-型核苷类,包括拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和克立夫定等;环戊烷类,包括恩替卡韦;无环碳磷酸盐化合物类,包括阿德福韦和替诺福韦。拉米夫定治疗后,出现病毒学反弹,考虑有拉米夫定耐药的可能 ,此时可否使用同属L-核苷的替比夫定做为救援治疗呢?答案是否定的。
目前已经认识到,HBV耐药的7个位点主要通过以下几条途径产生耐药:通过204途径产生耐药的突变位点是rtM204V/I,一旦出现会引起L-型核苷类耐药,如拉米夫定和替比夫定,也会对后续环戊烷类的耐药产生影响,如恩替卡韦;通过236途径产生耐药的突变位点是rtN236T,出现后会引起无环碳磷酸盐化合物类的耐药,如阿德福韦和替诺福韦;拉米夫定和阿德福韦的共享耐药位点是rtA181T/V,一旦出现会引起阿德福韦耐药,也会使拉米夫定的敏感性降低;目前报道的多药耐药有L180M+M204V+N236T位点突变,出现后会引起对阿德福韦和拉米夫定的耐药。
保护204途径
需要引起临床医生注意的是,L-核苷类药物rtM204V/I耐药途径会导致治疗陷入困境。如拉米夫定单药治疗可能引起除主要耐药位点rtM204V/I突变后的一系列补偿性耐药位点发生变异,从而对后续治疗产生影响。拉米夫定单药治疗90%以上的突变是rtM204V/I位点发生突变,可引起替比夫定和克立夫定产生耐药;小部分发生rtA181T/V位点突变,引起阿德福韦耐药。rtM204V/I位点突变后,继续使用拉米夫定,会出现一系列的补偿性突变(V214A/Q215S,rtT184S,T184G/S202I/M250V),会给后续的治疗如阿德福韦、替诺福韦和恩替卡韦的治疗带来困难。同为L-核苷类药物的替比夫定治疗发生rtM204I位点突变后,也对拉米夫定产生耐药,如果继续治疗而出现rtA181T位点突变,会进一步对阿德福韦和替诺福韦也产生耐药。恩替卡韦对核苷初治患者很少发生耐药,但是先用拉米夫定治疗会选择出拉米夫定耐药突变位点,如果继续治疗也有选择出恩替卡韦耐药突变的报道,从而使后续的恩替卡韦治疗受到影响(图1)。
体外研究表明,HBV发生突变后对药物的敏感性下降。如rtM204V/I位点突变后,对拉米夫定的敏感性下降1000多倍,对恩替卡韦的敏感性下降30倍。临床研究也显示,拉米夫定治疗耐药后可出现一群非常难治疗的患者,如采用恩替卡韦0.5 mg单药治疗初治患者,1.0 mg治疗拉米夫定失效患者,结果显示,初治患者HBV DNA降幅大于拉米夫定失效患者;初治患者接受恩替卡韦治疗4年基因型耐药累计发生率为1.2%,而拉米夫定失效患者4年基因型耐药累计发生率达43%。
目前对L-核苷类药物(拉米夫定/替比夫定)耐药后的治疗策略,美国指南建议,加用阿德福韦或替诺福韦;停用拉米夫定/替比夫定,转用Truvada(含200 mg恩曲他滨和300 mg替诺福韦);停用拉米夫定/替比夫定,改用恩替卡韦。而在我国,4~5年内替诺福韦和Truvada不会上市,可供选择的方案只有加用阿德福韦或改用恩替卡韦,因此保护204途径对中国的乙肝治疗更重要。
2007年美国AASLD指南第一作者Anna.S.F. Lok明确提出,核苷(核苷酸)类似物中,拉米夫定和替比夫定的耐药率很高,这些药物导致的耐药突变与其他L-核苷类药物会产生交叉耐药,并可诱发对恩替卡韦的耐药。因此,这两种药物除用于短期治疗外,不能单独使用。
如何将耐药风险降到最低
一方面,发生病毒耐药可导致抗病毒治疗的获益消失,如早期应答消失以及部分患者肝炎暴发和肝脏失代偿;另一方面,耐药还可限制将来的治疗方案,因为耐药突变一旦被选择出来,就会持久存在,即使在治疗结束后也能被检测到,抗病毒耐药可引起对其他抗病毒药物的交叉耐药,因此,需要将耐药风险降到最低。
首先,正确使用核苷类似物,避免不必要的治疗,是预防抗病毒耐药发生最有效的方法。
其次,选择强效、高耐药基因屏障的药物作为一线抗病毒治疗用药,可将耐药发生的危险降到最低。
第三,加强患者依从性,根据早期应答,及早调整治疗。
第四,避免序贯单一治疗。