慢性乙肝采用核苷类似物长期治疗的关键——预防和处理病毒耐药变异
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2007年9月21日在武汉感染病学会主办的乙肝治疗研讨会上,日本东京大学Omata教授应邀进行了专题演讲。早在1982年,Omata教授就与Blumberg教授工作过一段时间,并由此对乙肝病毒的分子生物学研究产生了兴趣。众所周知,Blumberg教授最早发现了澳大利亚抗原并由此获得诺贝尔生理学或医学奖,此外Blumberg教授所在实验室另一项重大发现是,乙肝病毒基因组的复制需通过逆转录过程经RNA中间体实现。正是在这些发现的基础上,很多抗病毒药物得以诞生。Omata通过翔实的基础和临床研究论述了长期抗病毒治疗的关键是耐药的预防和处理,并首次公布了由他牵头在日本进行的恩替卡韦治疗核苷类似物初治和拉米夫定耐药患者临床研究结果。
病毒耐药降低核苷类似物疗效
1998年香港黎青龙教授在《新英格兰医学杂志》发表了拉米夫定治疗慢性乙肝患者1年的研究结果。该研究表明,拉米夫定治疗慢性乙肝患者1年能改善患者的肝脏组织学。在同期的评论中,Omata教授非常有预见性地指出,对该研究的1年结果应进行仔细分析。因为对于出生时感染乙肝病毒的亚洲中年乙肝患者来说,1年的病毒抑制对长期转归影响很小,只有长期抑制病毒复制才有可能改变慢性乙肝的自然进程。为预防肝纤维化的发生,需采用安全药物进行长期抗病毒治疗,需研发出新型抗病毒药物以抑制拉米夫定耐药病毒株,而且拉米夫定与其他药物对比的中长期随访结果也是必须的。
这里说的抗病毒药物“安全”是指核苷类抗病毒药物的耐药问题,耐药株一旦出现,就有可能影响疗效。体外研究显示,YMDD耐药变异株对拉米夫定的敏感性下降超过1000倍,很不幸的是,第一个应用于临床的核苷类似物拉米夫定耐药发生率最高,一旦其发生主要耐药位点变异,会与其他多种核苷类药物存在交叉耐药,由此也影响了之后的治疗选择。
日本学者Ono等进行的体外研究表明,检测的21个新药中,9个对野生型HBV敏感,其中恩替卡韦的敏感性排在第一位,拉米夫定和阿德福韦分别列第7、8位(表1)。恩替卡韦比拉米夫定、阿德福韦的敏感性高1500~1600倍。
多中心Ⅱ期研究AI463-005研究评估了恩替卡韦0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg和拉米夫定100 mg治疗24周对HBV DNA的抑制能力,共纳入169例患者。结果显示,恩替卡韦0.1 mg、0.5 mg对HBV DNA的抑制程度均显著强于拉米夫定100 mg(P=0.0001,图1),也再次验证了体外研究的结果。
针对拉米夫定耐药变异株的研究表明,相对野生型HBV,发生主要耐药位点rtM204V/I变异的拉米夫定耐药变异株复制能力显著下降,但如果进一步选择出了补偿性的耐药位点变异,会重建拉米夫定耐药变异株的复制能力。而拉米夫定耐药变异株对所有L-核苷类抗乙肝病毒药物的敏感度显著下降,足以产生对药物耐药。拉米夫定耐药变异株对恩替卡韦敏感度下降8~30倍,但由于体外研究显示仅需29 nM恩替卡韦浓度就能有效抑制拉米夫定耐药变异株的复制,因此拉米夫定失效的患者给予恩替卡韦1.0 mg治疗仍能够有效抑制乙肝病毒。
目前尚没有直接头对头研究对比几种用于临床的核苷类似物的抗病毒疗效。综合分析,目前美国指南认可核苷类药物中恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定的抗病毒疗效最强;而替比夫定、拉米夫定由于耐药率高,在长期治疗过程中其抗病毒的疗效因耐药的发生而丧失,所以指南不推荐优先使用;恩替卡韦治疗核苷初治患者在目前上市的核苷类药物中耐药发生率最低,研究显示持续治疗3年的患者,HBV DNA转阴率(<300拷贝/毫升)和ALT复常率均呈逐年上升。
采用核苷类似物进行抗病毒治疗是一个长期过程,人们希望在长期抗病毒治疗过程中其疗效不会因为耐药的发生而丧失,从而延缓或阻止乙肝疾病进展。长期治疗的关键是抗病毒药物耐药的预防和处理。几项研究表明,对于核苷类似物初治患者,3年累计基因型耐药发生率拉米夫定为55%,恩替卡韦为1.2%,阿德福韦在HBeAg阴性患者为11%,替比夫定2年因基因型耐药导致病毒学反弹的累计发生率,HBeAg阳性患者为22%,HBeAg阴性患者为9%。
恩替卡韦日本研究最新数据
Omata教授对恩替卡韦日本临床研究中接受恩替卡韦治疗的核苷类似物初治和拉米夫定失效患者进行了3年的耐药监测。核苷类似物初治患者来源于恩替卡韦多剂量日本Ⅱ期临床研究,137例来自ETV-047研究,66例来自ETV-053研究;84例拉米夫定失效的患者来自于ETV-052研究。以上3项研究的患者大部分在研究结束后进入之后的延续治疗ETV-060研究。
3年耐药监测结果显示:169例核苷类似物初治患者中有5例在治疗148周前出现病毒学反弹,有2人分别在治疗100周和148周之间检测到恩替卡韦基因型耐药,核苷类似物初治患者中恩替卡韦治疗3年基因型耐药发生率为1.2%。84例拉米夫定失效患者中有21例在治疗148周前出现病毒学反弹,19例患者检测到恩替卡韦基因型耐药,拉米夫定失效患者中恩替卡韦治疗3年基因型耐药发生率为22.6%。
这一耐药监测结果与恩替卡韦全球耐药监测结果一致,全球核苷类似物初治患者恩替卡韦治疗4年基因型耐药发生率为1.2%,拉米夫定失效患者中恩替卡韦治疗4年基因型耐药发生率为43%。
因此,恩替卡韦日本研究结果再次确认其强效、低耐药的特点,能够在核苷类似物初治患者中达到长期治疗、持续获益的治疗目的。
从珊 整理 责任编辑 郑桂香