慢性乙肝长期治疗的现实意义与抗病毒治疗的耐药管理
——第三届聚焦乙肝(B-FOCUS)会议报道
庄辉张文宏杨怀壹 p; 
魏来王贵强贾继东 
陈新月翁心华唐小平 
孙剑斯崇文任红 
黎青龙江家骥侯金林
2008年10月18日,由《中华传染病杂志》主办的第三届聚焦乙肝论坛在北京召开,该论坛自2006年起已成功举办两届。在本届论坛上,庄辉、翁心华、贾继东、侯金林等十几位肝病界知名专家以及来自香港和台湾地区的黎青龙、杨怀壹教授就乙肝病毒(HBV)清除、治疗终点和疗程、耐药及耐药管理等慢性乙肝治疗领域的热点问题进行了讨论。会议还吸引了全国各地100多名肝病医生和感染病学者的积极参与。现就部分精彩内容作一介绍,与读者共享。
热点问题1:乙肝病毒能否彻底消除?
目前治疗无法完全清除乙肝病毒
乙肝病毒自然史及其复制的独特性决定了乙肝病毒的清除是一个长期过程。王贵强教授认为,共价闭环DNA(cccDNA)在慢性乙肝复发过程中发挥重要作用。现有的药物,包括核苷(酸)类似物和干扰素,均不能直接清除cccDNA,而须依赖机体的免疫系统。研究表明,在持续应用抗病毒药物的情况下,机体清除感染cccDNA的肝脏细胞需14.5年。在这个过程中,抗病毒治疗可阻断cccDNA的再循环,降低cccDNA再产生。
张文宏教授补充谈到,乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的清除与cccDNA存在一定相关性,清除HBsAg是cccDNA水平显著降低的标志,而HBsAg清除一直以来都被作为乙肝抗病毒治疗的最终目标及“治愈”标志。研究显示,HBsAg(-)患者14年死亡率显著低于HBsAg(+)患者。HBsAg(+)患者肝硬化或肝癌死亡风险远远大于HBsAg(-)患者。HBsAg清除率会随年龄增长而增加,但50岁后获得HBsAg血清转换的患者预后不及50岁前获得HBsAg血清转换者。
由此可见,HBsAg清除越早,患者预后越好。但目前乙肝抗病毒治疗药物的HBsAg清除率均不理想,乙肝病毒e抗原(HBeAg)(+)患者经过标准干扰素治疗后的HBsAg清除率为7.8%,HBeAg(-)患者经干扰素治疗后的HBsAg清除率仅为4%。如何提高HBsAg清除率也是今后慢性乙肝治疗面临的挑战之一。
更重要的是,目前已认识到,即使在实现了HBsAg血清转换的病人中,也可能因为接受化疗等免疫抑制剂而出现乙肝复发,这提示,乙肝病毒在体内难以得到彻底清除。庄辉院士在会上谈到,慢性乙肝抗病毒治疗的目标应采用“根除”、“消除”还是“控制”HBV感染,一直以来都存在争议。最近,世界卫生组织调查发现,全球权威专家多赞成“控制”这个术语,意指乙肝病毒难以消除,更谈不上根除,实现对其的控制才是符合临床实践的提法。
乙肝病毒持续存在对肝脏的影响
既然乙肝病毒难以消除或根除,那么是否应只追求肝功能正常,而无视HBV DNA水平及HBeAg乃至HBsAg的血清学转换呢?台湾的杨怀壹博士采用其亲自参与、完成并在国际权威杂志上发表的REVEAL研究来说明病毒持续存在与疾病进展的相关性。他认为,HBV感染者的肝硬化或肝癌发生率及肝脏相关死亡率与入组时血清HBV DNA水平呈正相关,病毒载量升高是慢性乙肝患者发生肝硬化或肝癌的独立危险因素。
杨博士还指出,慢性乙肝疾病进展的危险因素为:年龄、肝癌家族史、性别、存在肝脏炎症或纤维化、病毒载量、HBeAg及HBV基因型。通过肝硬化或肝癌危险列线图,可预测患者5年及10年后进展为肝硬化或肝癌的危险。在所有危险因素中,最容易改变的危险因素就是病毒载量水平,而持久地抑制病毒复制可降低长期预后风险。
综上所述,由于乙肝病毒无法彻底清除,而病毒载量升高又为肝脏并发症的独立危险因素,故慢性乙肝只有通过抗病毒治疗,长期最大限度地抑制病毒复制,才能达到控制乙肝和改善疾病预后之目的。
热点问题2:慢性乙肝的治疗终点和疗程
慢性乙肝抗病毒治疗的终点
香港的黎青龙教授在会上谈到,由美国肝病专家小组制定的指南提出,HBeAg (-)的慢性乙肝患者需要长期治疗,HBeAg(+)的慢性乙肝患者在达到HBeAg血清学转换及HBV DNA不可检出水平6~12个月后可以考虑停药。美国肝病研究学会(AASLD)2007年指南指出,HBeAg (-)患者的治疗终点为HBsAg消失,HBeAg(+)患者的治疗终点为HBeAg血清学转换后6个月,如有复发,则需要再次治疗。那么,是否可以把HBeAg血清学转换作为治疗终点呢?
黎教授认为,首先须考虑患者感染HBV时的年龄。亚裔慢性乙性肝患者多婴幼儿时期感染HBV,这些患者的免疫耐受期和免疫清除期均较长,且对免疫调节治疗的应答不佳。尽管可实现HBeAg血清学转换,但他们仍然有可能出现疾病进展。REVEAL研究显示,肝细胞癌(HCC)和肝硬化风险随着HBV DNA水平升高而增加, 且独立于HBeAg状态和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平之外。
张文宏教授则认为,不管是HBeAg血清学转换,还是HBsAg血清清除,都是宿主与乙肝病毒“博弈”的一个免疫平衡点,这个平衡点一旦被打破,即使患者HBsAg得到清除,仍会出现疾病进展,这一点在接受化疗或者肝脏移植的患者中已得到证实。因此,对于慢性乙肝患者而言,特别是HBeAg(+)患者,HBeAg血清学转换难以被视为治疗终点,只能是一个中间目标。
慢性乙肝抗病毒治疗的疗程
2005年《中国慢性乙型肝炎防治指南》与2008年亚太肝脏研究学会(APASL)指南均指出,HBV DNA不可检出与HBeAg血清学转换或ALT复常为慢性乙肝治疗的近期目标,远期目标为预防并发症并延长生存期。那么,慢性乙肝患者应接受多长时间治疗呢?2~3年?更长时间抑或终生?
根据临床研究及指南,约70%的HBeAg(+)患者须接受2年以上的抗病毒治疗。翁心华教授认为,对现有核苷类药物短期(2年)疗效的比较显示,它们的HBeAg血清学转换率相似,约为30%。若进行更长期的治疗,则须保持抗病毒药物的敏感性,避免耐药的出现,才能保持其在短期治疗中获得的疗效。要想避免长期治疗过程中的耐药,需要强效抗病毒和高耐药屏障双重机制才能实现。恩替卡韦(ETV)同时具有强效抗病毒作用和高耐药基因屏障。全球临床研究显示,对于核苷类药物初治病人,在接受恩替卡韦长达5年的治疗后,其基因型耐药率仅为1.2%,91%的病人经4年治疗可达到并维持HBV DNA不可测,符合长期治疗要求。
对于部分达到停药标准的病人,维持应答不仅需要维持HBeAg血清学转换,还要维持HBV DNA水平不可测。但现有核苷类药物在维持应答方面表现尚不理想。拉米夫定(LVD)停药后3年有超过50%的患者不能维持病毒学应答。经阿德福韦酯治疗4~5年的HBeAg (-) 患者,在停药后不能维持HBV DNA<1000 copies/ml的比例高达70%。HBeAg (+)患者停药(ETV和LVD)24周后,超过60%患者的HBV DNA不能维持在不可检出水平,而HBeAg (-)患者停药(ETV和LVD)24周后,这一比例达90%以上。由此可见,对于经核苷类药物抗病毒治疗达到指南提出停药标准的患者,在停药后仍有大部分会出现病毒反弹,须再治疗。
张文宏教授认为,慢性乙肝患者坚持长期治疗是有利的。最近公布的ETV-053/060研究发现,恩替卡韦不仅可显著缓解炎症,还可逆转肝纤维化的进展。而核苷类药物长期治疗的收益正是在于逆转肝纤维化的进展和降低HCC发生率。
那么,慢性乙肝长期治疗的期限如何呢?与会专家普遍认为,当前各大指南对具体疗程尚未达成共识,且目前慢性乙肝的临床研究最长也仅5年左右,尚无更长期的研究结果。阿德福韦酯治疗慢性乙肝5年仅有48%的患者出现HBeAg血清学转换,没有发生HBeAg血清学转换者仍须继续治疗,部分患者可能不得不接受长期乃至终生治疗。
由此可见,慢性乙肝的治疗是一个长期过程,要想回答其疗程的问题,尚需后续研究提供更加充分的临床证据。
热点问题3:能否阻止耐药这个“怪兽”的成长?
乙肝病毒无法清除的现状和慢性乙肝治疗的长期性给目前的治疗手段提出了挑战,耐药已经成为威胁抗病毒治疗保持疗效的重要障碍。在临床实践中,我们能否避免或预防耐药的发生?
耐药发生的危险与危害
江家骥教授认为,耐药不仅影响慢性乙肝长期抗病毒治疗的疗效,还会增加处理耐药所需的额外成本。临床实践证实,抗病毒疗效因为出现HBV耐药而降低,且治疗过程中的交叉耐药还可导致后续治疗药物疗效的下降,进而发生多重耐药。
侯金林教授指出,HBV耐药不可避免的原因包括:① HBV复制速度极快,每天可产生约1000亿个病毒颗粒;② HBV聚合酶保真度低,缺乏校对机制,每复制1万个碱基就可能产生1个错误,因而基因组上任何一个碱基位点都有发生突变的可能。耐药株的产生遵循适者生存的自然法则。与耐药相关的因素主要包括宿主因素、药物因素及病毒因素。
基因屏障能否阻止耐药发生?
虽然基因屏障这一术语已被广泛使用,但是其概念目前仍未达成共识。就此问题,孙剑教授和陈新月教授从正反两个方面进行了阐述。
孙剑教授认为,基因屏障概念源于人免疫缺陷病毒(HIV)治疗,其定义为,病毒通过发生逃逸突变而逃避药物选择性压力的一个总的难度大小。所谓耐药基因屏障是指病毒群获得足够关键耐药位点的突变,而获得对抗HIV药物耐药性的概率。基因屏障直接影响HIV临床治疗策略的选择,低基因屏障药物不仅可引起病毒对该药物的耐药,还可诱导对其他药物的耐药,从而限制后续治疗方法的选择。
目前,基因屏障概念在乙肝治疗领域已被广泛使用,并被定义为抵消或克服抗病毒药物活性的难易程度,主要由发生病毒耐药所需的突变位点数决定。高耐药基因屏障的药物出现病毒耐药的风险较低,而低耐药基因屏障的药物出现耐药的风险较高。病毒对恩替卡韦耐药只有在多个耐药位点同时发生突变的情况下才能发生,而对其他核苷类药物只要1个耐药位点突变即可导致耐药。恩替卡韦与替比夫定都可快速强效地抑制病毒复制,但从第2年开始,二者的耐药发生率就出现明显的差异,原因就在于它们的基因屏障不同。在抗HBV的核苷类药物中,恩替卡韦目前被认为是具有高耐药基因屏障的药物。
基因屏障已得到多个指南的认同,并用于药物评价及治疗策略中。APASL 2008年版指南多次提到基因屏障,并指出“恩替卡韦具有高基因屏障”。2006年,美国消化学会《乙肝治疗规范》也指出,预防病毒耐药可选用强效高耐药基因屏障的药物。
此外,基因屏障还得到了一些国际知名肝病专家的认同。意大利卡洛尔尼尼(Locarnini)教授指出,选择高耐药基因屏障的药物能降低耐药的发生率,美国洛克(Lok)教授则指出,由于恩替卡韦疗效强,且具有高耐药基因屏障,故该药是核苷类药物初治患者的最佳一线用药。
对于基因屏障的概念,陈新月教授持不同的看法。她认为,基因屏障的定义目前尚不明确,难以形成临床标准,而且也没有明确的检测方法。因此,陈教授提出,抗病毒疗效的强弱与否才是决定耐药发生率最重要的因素。早期强效的病毒抑制可降低耐药的发生。对于低基因屏障的药物,可通过选择合适的患者和加强耐药管理,来降低耐药发生。
耐药的管理策略
长期治疗会带来不可避免的高耐药发生率,故需要通过有效的耐药管理来预防耐药的发生。任红教授指出,随着慢性乙肝长期抗病毒治疗策略的实施,耐药的风险随之增大。目前耐药管理策略主要为预防耐药、预测耐药及挽救治疗。
预防耐药除了从初始治疗的选择着手外,还须注意:① 理智应用抗病毒治疗,即选择合适的患者,在合适的时机开始合适的抗病毒治疗;② 避免单药序贯治疗,以防止后续治疗药物疗效下降和耐药风险上升,而导致长期抗病毒治疗的选择受限,同时预防多药耐药风险;③ 避免选择有交叉耐药的药物,以免限制未来治疗方案的选择。
美国的基夫(Keeffe)教授等提出了治疗“路线图”概念,即根据早期病毒学应答情况来指导下一步的临床治疗决策,通过调整、优化治疗方案,提高疗效,减少耐药发生。但是,“路线图”只能预测1~2年的耐药发生情况。要想通过调整和优化方案达到长期提高疗效、降低或延迟耐药的效果,还需大量循证医学证据加以完善。因此,有学者认为,目前治疗“路线图”概念是通过耐药管理来解决治疗中较快出现的耐药问题。至于挽救治疗,目前效果尚不能令人满意。研究显示,LVD耐药后加用阿德福韦酯仍具有较高的耐药发生率。
以此为基础,任红教授提出了“关口前移”的预防耐药新概念,即在耐药管理过程中,将管理时间点前移到抗病毒治疗的早期甚至起点,在启动抗病毒治疗时或实施抗病毒疗效考察过程中,根据药物自身的路线图指导早期联合用药或换药,以减少或延迟耐药发生。
但是,尽管耐药管理可大大降低耐药的发生,也须为此额外地支付大量医疗费用。魏来教授指出,即使不考虑药物成本,耐药管理的费用也是很高的,而实验室检查是其中最重要的部分。耐药监测及处理会导致治疗费用的上升,从而增加患者的经济负担。
如何才能既预防耐药发生又降低耐药管理的费用呢?与会专家提出,尽管耐药不可避免,但选择高耐药基因屏障的药物不仅降低耐药发生风险,还可降低耐药管理的费用。而且,早期强效的病毒抑制也可以降低耐药风险。没有复制就没有耐药,但如果病毒抑制不理想,就会导致病毒复制的持续存在,病毒耐药株的出现也难以避免。
“路线图”显示,24周HBV DNA水平可预测104周耐药风险,研究表明,实现早期病毒抑制的病例耐药发生率低。恩替卡韦治疗5年累计基因型耐药发生率仅为1.2%,这不仅与其较高的基因屏障有关,还与其较强的早期病毒抑制能力有关。选用高基因屏障和抗病毒作用强的药物可以大大降低耐药发生的概率。
总结
最后,由贾继东教授就会议进行了总结,除了与会专家探讨的问题,贾教授还提出,要通过以下行动来改变中国乙肝治疗的未来:
◆ 继续完善和优化乙肝疫苗的接种策略;
◆ 优化现有的治疗方法;
◆ 研发新的治疗方法;
◆ 肝病专科医生接受规范化培养,包括循证医学理念的推广;
◆ 医疗体制改革,包括医保政策的完善;
◆ 以人为本,加强全社会对乙肝患者的人文关怀。
贾教授呼吁,广大肝病医生应不断自我完善,不断学习,不断自我批判。这些都做到了,我国乙肝治疗的未来就能得以改变。
刘羊 整理 复旦大学附属华山医院感染科 张文宏 审校 责任编辑 艾彤