贾继东：盘点2014慢性乙肝治疗进展
作者 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 张伟 贾继东
目前全球已批准用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）的药物仍然仅包括干扰素类（IFN）及核苷（酸）类似物（NA）。IFN可以使部分患者实现乙肝e抗原（HBeAg）血清转换，NA可在大部分患者实现有效抑制乙肝病毒（HBV）复制，从而阻断或延缓疾病进展。但仅有少数患者可以实现乙肝表面抗原（HBsAg）转阴这一理想治疗目标。在过去几年中，国内外学者对现有NA和IFN开展了优化及联合治疗研究，并积极研发新型NA、针对病毒复制周期和感染特定靶点的新型抗HBV药物。
NA优化治疗
由于经济发展水平、报销政策等因素的制约，在一些国家和地区许多患者未能按指南推荐意见接受一线治疗药物恩替卡韦（ETV）或替诺福韦酯（TDF）。
为验证“线路图”概念，我国学者在国际上率先开展前瞻性、随机对照临床试验，证实根据拉米夫定（LAM）或替比夫定（LdT）治疗早期（6个月）病毒学应答情况决定是否加用阿德福韦酯，可明显降低前两者的耐药性。该研究对医疗卫生资源有限的国家和地区有一定参考意义。但目前国际学术界主流观点和世界卫生组织的推荐意见是，即使在资源缺乏国家和地区，也要尽可能优先采用高效低耐药药物开始治疗，以免因高耐药性导致一系列医学和卫生经济学问题。
NA+IFN序贯或联合治疗
华中科技大学宁琴等对经ETV治疗9~36月达到HBV DNA<1000copies/ml且HBeAg<100PEIU/ml的HBeAg阳性CHB，加用聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN-α）治疗（8周后停用ETV，继续PEG-IFN-α单药治疗至48周）。结果发现，换用PEG-IFN-α组比继续ETV单药治疗组的HBeAg血清转换率更高（14.9%对6.1%，P=0.0467）。
荷兰布劳威尔（Brouwer）等开展的一项名为ARES的全球多中心随机对照研究（上海交通大学谢青教授为主要研究者之一）比较了HBeAg阳性CHB患者予ETV治疗24周后加用PEG-IFN-α24周或继续ETV单药治疗疗效；48周时获得应答患者在72周时停用ETV，随访至96周。结果发现，ETV+PEG-IFN-α组持续性HBeAg血清学转换率（26%对13%，P=0.036）及ALT恢复正常+HBV DNA<2000IU/ml的比例（79%对25%，P=0.014）均显著高于ETV单药组。
复旦大学张文宏等也报道了一项回顾性研究，评估了经NA治疗至少两年尚未达到HBeAg转阴或血清学转换的CHB，加用Peg-IFN治疗48周并随访至治疗结束后24周的效果。结果表明，加用Peg-IFN治疗可明显提高HBeAg转阴率（60.2%对13.8%）及HBsAg转阴率（27.7%对0）。
上述研究表明，NA与IFN序贯或联合有可能提高病毒学和血清学应答，但受益人群多限于接受NA时间较长且取得较好病毒学应答、甚至部分血清学应答患者。值得注意的是，从临床有效率和卫生经济学角度考虑，目前国内外指南并未建议所有接受NA治疗患者改用或加用干扰素。
特殊人群乙肝临床管理
免疫抑制治疗中HBV再激活问题
免疫抑制治疗过程以及其后的HBV再激活可导致严重肝脏损害、甚至导致死亡。因此，如何预防HBV再激活问题一直是乙肝研究的热点之一。
我国台湾学者许（Hsu）等进行的一项多中心前瞻性研究发现，在150例新诊断为淋巴瘤、有既往HBV感染（HBsAg阴性，anti-HBc阳性）且接受利妥昔单抗化疗的患者中，HBV再激活率为10.4/100人年，肝炎发作率为6.4/100人年；血清学突破（HBsAg再现）是HBV相关的肝炎急性发作最重要的预测指标。
该研究再次提示，在曾经有HBV感染的患者中，如果接受利妥昔单抗为基础的化疗，应定期进行HBVDNA监测，甚至预防性应用抗乙肝病毒药物，以降低HBV再激活及其导致的严重后果。
中山大学肿瘤医院林桐榆教授牵头开展了一项多中心、随机、开放性Ⅲ期临床研究，入选HBsAg阳性、HBV DNA水平<103copies/ml、转氨酶正常、未接受过抗病毒治疗的初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者，在接受R-CHOP方案[利妥昔单抗（R）+环磷酰胺（C）+多柔比星+长春新碱（V）+泼尼松（P）]化疗的同时随机予恩替卡韦（n=61）或拉米夫定（n=60），比较二者对于预防HBV再激活的效果。结果证实恩替卡韦比拉米夫定更能显著减少乙型肝炎急性发作及HBV再激活的发生。
v2014年10月31日《胃肠病学》（Gastroenterology）在线发表了由美国胃肠病学会（AGA）制定的《免疫抑制治疗中乙肝病毒再激活的预防及治疗指南》。该指南就一些在乙肝病毒再激活防治中的问题给出了相应推荐意见，包括不同风险人群采取预防性抗病毒治疗的最佳方案、筛查优化以及HBV再激活后治疗药物选择等。
妊娠期HBV感染者的管理
据估计，我国HBsAg阳性中有30%~50%是母婴传播所致，因此HBV母婴传播阻断问题一直是我们面临的严重挑战。尽管出生后及时接种乙肝疫苗并注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）可有效阻断HBV母婴传播，但在病毒载荷较高、HBeAg阳性的母亲中，HBV母婴传播率仍可高达8%~15%。
2014年《肝脏病学》（Hepatology）发表了由首都医科大学附属北京佑安医院张华及其同事完成的一项基于临床实践的大型观察性研究，旨在评估在标准主动-被动免疫方案基础上，妊娠晚期服用LdT或LAM预防HBV母婴传播的有效性及安全性。结果提示，出生时治疗组20%及未治疗组24%的新生儿检测到HBsAg；在52周时，意向性治疗人群分析显示，治疗组婴幼儿HBsAg（+）为2.2%，未治疗组为7.6%（P=0.001）；LdT组及LAM组婴幼儿HBsAg（+）率无明显差异（1.9%对3.7%，P=0.758）。对完成实际治疗随访的患者人群分析显示，治疗组婴幼儿HBsAg（+）为0%，未治疗组为2.84%（P=0.002）。治疗组及未治疗组胎龄、婴幼儿身高、体重、阿普加（Apgar）评分或出生缺陷率等方面均无差异。该研究提示，高病毒血症孕妇晚期妊娠时应用LdT和LAM均可有效减少HBV母婴传播；且治疗耐受性良好，未发现安全性问题。
我国学者发表的一项荟萃分析也表明，妊娠中晚期应用LdT可减少HBV母婴传播：按照产后6~12个月婴儿新发HBsAg血清学阳性计算，对照组宫内传播率为8.25%~42.31%，LdT治疗组降至0%~14.29%（P<0.001）；根据产后6~12个月婴儿新发HBV DNA血清阳性计算的宫内感染率，对照组为8.25%~19.23%，治疗组降至0%~3.57%（P<0.001）。除服药期间肌酸磷酸激酶升高外，两组不良反应发生率相似。
澳大利亚利维（Levy）团队发表在《肝脏病学杂志》（J Hepatol）的一项多中心、前瞻性、观察性研究，评估了高病毒载量（HBV DNA>7log IU/ml）妊娠妇女应用TDF和LAM预防HBV母婴传播的有效性和安全性。结果显示，TDF组、LAM组病毒载量分别下降3.64log IU/ml、2.81log IU/ml；病毒学失败（分娩时病毒载量>7log IU/ml）率分别为3%、18%；未治疗组围生期母婴传播率为20%，TDF组、LAM组分别为2%和0%。各组先天畸形率和新生儿发育情况并无差异。该研究提示，TDF可安全有效地降低高病毒载量母亲HBV的母婴传播率，且比LAM更有效。上述研究进一步支持2012年版《欧洲肝脏研究学会（EASL）乙肝防治指南》，LdT、LAM或TDF（FDA列为妊娠分级B类的强效药物）可用于孕晚期高病毒血症（血清HBV DNA>106~7IU/ml）的HBsAg阳性妊娠妇女预防HBV宫内和围产期传播。
新型抗乙肝病毒药物的研发
新型核苷（酸）类似物
TAF是一种新合成的替诺福韦（TDF）磷酸化前药。与TDF相比，TAF在很低剂量即可在肝细胞内达到高浓度的双磷酸化替诺福韦，因此其安全性更好。阿加瓦尔（Agarwal）等报道了一项随机、开放、活性对照Ⅰb期临床研究，结果表明28天治疗后，TAF8mg、25mg、40mg、120mg的抗病毒效果与TDF300mg相当，各组的病毒动力学结果也相似。TAF呈剂量相关的线性药代动力学，其中TAF25mg/d的安全性最好，因此建议采用该剂量进行下一步临床研究。
Besifovir是一种新型的无环核苷类似物。袁（Yuen）等进行了一项开放、多中心随机Ⅱb滚动延长研究，比较了besifovir90mg，qd，150mg，qd和ETV0.5mg，qd治疗初治CHB患者96周的抗病毒效果和安全性。结果表明，各组HBVDNA下降幅度、ALT恢复正常比例、HBeAg转阴率均无统计学差异；无耐药突变出现。研究期间未发现严重不良事件，但besifovir可致肉碱消耗，因此须补充肉碱，这是该药的重要局限性。
针对HBV生命周期各靶点的DAA
目前已研发出针对乙肝病毒生命周期靶点直接抗病毒药物（DAA），包括病毒粘附及侵入抑制剂、cccDNA抑制剂、针对病毒转录和翻译过程的小干扰RNA（目前该药已经进入临床Ⅱa期研究）和病毒衣壳化抑制剂。
免疫调节剂
属于模式识别受体（PPRs）家族的Toll样受体（TLRs）可识别侵入的病原体、启动固有免疫，限制感染扩散、促进有效的适应性免疫应答。
目前，已有多种TLRs激动剂用于慢性HBV感染免疫治疗研究，如TLR3激动剂Poly-ICLC、TLR4激动剂MPLA、TLR7激动剂GS-9620、TLR8激动剂ssRNA40、TLR9激动剂CPG7079或1018ISS。其中MPLA和CPG7079已用于人体试验，初步结果显示可诱导快速、强效、持续anti-HBs反应。这类药物的临床效果以及安全性尚需进一步研究来验证。
治疗性疫苗
目前在研的针对HBV的治疗性疫苗主要有以下三类。
①激活B细胞和Th细胞应答的治疗性重组蛋白疫苗，目前研究显示在大多数患者中，HBV重组疫苗诱导的免疫应答在治疗结束后很快消失，因此还需要进一步研究；③刺激CD8+T细胞应答的DNA疫苗，现有研究显示DNA疫苗并没有明显改善特异性T细胞应答及抗病毒疗效，这可能与患者肝脏疾病严重程度、HBV感染阶段、HBVDNA水平有关，还需要对DNA疫苗的适应证进行选择；③乙肝表面抗原抗体复合物，前期研究显示能够促进HBeAg血清转换，但改变治疗方案的Ⅲ期临床并未能取得预期效果。