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非核苷类抗HBV药物研究进展

更新时间:2010年07月27日11:12:30    作者:战胜乙肝网    文章来源:中国医学论坛报
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  核苷(酸)类似物抗乙型肝炎病毒(HBV)需要长期用药,并且病毒极易形成基因型耐药变异。为了进一步提高疗效,防止病毒耐药,目前有不少学者正在致力于研发非核苷类抗HBV药物,以期针对不同靶位,发挥抗病毒作用,从而在抗HBV联合治疗方案中发挥一定作用。

  阻止病毒进入肝细胞的广谱抗病毒药物 

  FGI-104 

  FGI-104是一种小分子物质,可阻止HBV、丙型肝炎病毒(HCV)等多种病毒进入体内。FGI-104作用靶位为细胞的TSG101蛋白,后者位于细胞的多泡体,起清道夫作用,可与侵入的异物结合,并使其降解。 

  体外研究显示,FGI-104对多种病毒有抑制作用,似乎对HBV作用最强,且安全指数(SI)高达700,具有开发前景。 

  动物体内研究显示,FGI-104对埃博拉病毒感染有防御作用。采用HepG2.2215细胞株测试发现,给药后72小时,FGI-104仍对病毒有抑制作用,并且细胞毒性较小。目前相关临床试验正在申请中。 

  但此类药物特异性不强,对细胞其他生理功能有无干扰作用尚有待进一步研究。 

  REP 9AC 

  REP 9AC 是一种双链DNA结构,它可作用于病毒双链螺旋结构,阻止病毒和细胞膜融合蛋白结合,从而阻断病毒与细胞膜相互融合的过程,防止病毒侵入细胞(图)。 

  动物试验显示, REP 9AC对HBV、HCV等多种病毒均有抑制作用,可使血清中乙肝表面抗原(HBsAg)消失。与其他抗HBV药物相比,REP 9AC具有高效、低毒、不易形成耐药等特点,其相关药物临床试验正在申请之中。 

  药物传输系统的研发 

  采用药物传输系统(DDS),直接将药物运送至肝细胞,可提高疗效,减少副作用。目前常用的DDS是利用肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体,将药物与糖分子结合,如核苷(酸)类似物的前体药物 (pro-drug)。 

  有学者曾制备N糖基化干扰素(N-glycosylated IFN) β 并进行体外试验,结果显示,与常规干扰素相比,其抑制HBV DNA复制的能力更强。 

  自从聚乙二醇干扰素(Peg IFN)问世以来,干扰素的临床疗效及应用方便性均有了长足进步。最近,切亚里奥(Ceaglio)等制备出高度糖基化干扰素(4N-IFN ),可能成为一种新的长效干扰素制剂。 

  研究者将4个氨基酸位点诱导突变成为糖基化位点,使其分子量增大至27~42 kDa,大量黏液酸糖蛋白增加了4N-IFN的稳定性。研究显示,4N-IFN静脉注射后的血清干扰素清除率远低于Peg IFN α-2b(P<0.01)。 

  在裸鼠体内进行抑瘤试验显示,治疗33天后,4N-IFN肿瘤退缩率显著优于常规干扰素(P<0.05),较Peg IFN略优,但差异不显著。4N-IFN对病毒性肝炎的治疗价值须进一步研究。 

  对耐药HBV有抑制作用的药物 

  AT-61、AT-130 

  AT-61及 AT-130为苯丙酰胺衍生物,可抑制HBV DNA 复制,但对DNA 多聚酶无影响,主要作用于病毒包装过程。 

  Bay41-4109 

  Bay41-4109是一种异芳基二氢嘧啶类化合物,它通过降解HBV的核心蛋白而抑制病毒。研究显示,与拉米夫定相比, Bay41-4109能明显抑制HBV 复制,细胞中病毒核心蛋白明显减少。 

  最近有学者在HepG2细胞中进行相关研究,采用AT-130及Bay41-4109分别对几种耐药突变株及野生株进行对比试验,结果发现,不论是对拉米夫定耐药株还是对阿德福韦酯耐药株,上述药物均能明显抑制病毒复制,与其对野生株的作用相似,并且无明显细胞毒性。 

  因此,抑制病毒核壳装配可以作为一个新的抗病毒位点,值得进一步研究,该类药物有可能成为对核苷(酸)类似物耐药株的有效治疗药物。 

  扩大适应证的抗HBV药物 

  硼替佐米 

  硼替佐米(Bortezomib)是一种蛋白酶体抑制剂,可用于多发性骨髓瘤的治疗。近来,在转基因小鼠体内的研究证实,硼替佐米可抑制HBV DNA 复制。 

  与对照组相比,硼替佐米治疗组肝内HBV DNA显著降低,注射后6小时达高峰,并持续40小时。肝内HBeAg表达改变不明显,肝内细胞因子如干扰素刺激基因(ISG)15等均无明显改变,肝内肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)-1等表达也无改变。这说明,其作用机制与细胞因子无关。小鼠有轻度转氨酶升高,但肝组织学无明显变化。 

  辛伐他汀 

  辛伐他汀是一种降低血胆固醇的药物。最近研究显示,其与各种核苷(酸)类似物合用,有程度不同的协同作用,其中与恩替卡韦联合应用效果最好。而且联合应用并不增加辛伐他汀副作用,可能具有一定临床价值。

2010年07月16日 来源:中国医学论坛报 作者:重庆医科大学病毒性肝炎研究所 张定凤

Tags:非核苷类,新药,研究进展,药物  
责任编辑:战胜乙肝网

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