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抗乙肝病毒新药临床试验全过程

更新时间:2006年10月02日10:33:41    作者:战胜乙肝网    文章来源:医药行业信息汇编
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首仿制药价格政策在等待中渐行渐远
 
    近日有报道,此前被业界盛传将出台的"首仿制药"相关政策并没有时间表,而且不排除有夭折的可能。所谓"首仿制药",是指"首先研究申报国外已上市而在国内未上市的药品"。今年年初,国务院法制办科教文卫司宋瑞霖司长曾透露国家正在酝酿"首仿制药"政策,可能规定首次仿制药物的定价会高于后来的仿制药。

    "首仿制药"的价格政策一直被视为今年惟一对医药界的利好消息,而从近期发展态势分析,到很有可能出台一系列针对首仿药品报批等环节更为严格的规定。

    疾病防治

    抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑

    慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染性疾病之一,已成为严重危害人民群众健康的公共卫生问题。对于慢性乙肝的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、保肝抗炎治疗和抗纤维化治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要符合适应症而且条件允许,就应积极进行系统、规范的抗病毒治疗。目前应用的抗病毒药物包括:干扰素类药物、核苷(酸)类似物(如,拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦)。可见抗乙肝病毒(HBV)的药物并不多,因此这类新药物的开发将会持续进行,对于这类新药注册上市的需进行的临床试验,应根据新药开发的规律性、慢性乙肝的治疗学特点和药物特点来考虑临床试验的设计方法。

    1.试验目的

    慢性乙型肝炎的治疗目标应该是最大限度地长期抑制或清除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及其所至的肝纤维化,延缓疾病进展,减少肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生,从而延长存活时间及改善生活质量。这一治疗目标正是符合了评价药物的理想标准,即:延长生命、提高生活质量。抗HBV新药的有效性研究中应该对上述目的有所体现。

    由于疾病特点及现有治疗药物的特点,慢性乙型肝炎治疗痊愈比例并不高,因此其治疗是长期的过程。所以对于新药的安全性也是需要非常关注的,比如由病毒变异引起的相关问题,以及致命不良反应的问题。

    ⑴主要有效性终点

    慢性乙肝的远期预后很差,其疾病进展是一个长期的过程,而对于药物注册来说,以理想评价标准,即:延长生命、提高生活质量作为注册临床试验的主要终点是不现实的。国外在有些药物的研究中发现,肝脏组织学的改变和病人的疾病进展和远期预后直接相关。从目前来看,将肝脏组织学的变化作为替代的注册临床试验的主要终点,是多数药品评价机构所接受的。肝脏组织学这一指标直观地反映了肝脏炎症的表现。

    ⑵次要有效性终点

    次要终点的选择应包括:乙肝的病毒学指标、血清学指标、血液生化学指标,以及所有单项指标的联合应答率。

    2.疗效判断方法

    ⑴肝脏组织学检查

    尽管肝脏组织活检受到一些因素的限制,如:操作的危险性、受试者的可接受性、获得足够的有代表性肝组织样本的困难及取样时间点的受限性,但是它仍被视为抗乙肝病毒药物上市批准的金标准。肝脏组织学改变可以用不同分级标准以判断肝脏的炎症、坏死以及纤维化程度。临床病理学家和肝脏病理学家最常用两种评分分级系统,包括:Knodell HAI以18分分级用于评估肝组织坏死和炎症程度,以4分分级评估纤维化程度;Ishak纤维化评分以6分分级评估纤维化程度。

    ⑵病毒学指标

    血清HBV DNA水平降至不可测水平的比例、血清HBV DNA水平较基线的改变情况。

    ⑶血清学指标

    HBeAg和HBsAg血清转换。即HBeAg消失同时伴有HBeAb出现,和HBsAg消失同时伴有HBsAb出现。

    ⑷血液生化学指标

    血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基转移酶(AST)正常化比例,ALT、AST水平较基线的改变情况。

    ⑸联合应答率

    联合应答是对以上单项指标的综合评价,为单项指标均出现应答患者比率。

    组织学应答:指肝脏组织病理学上的炎症坏死或纤维化程度的改善。

    病毒学应答:指血清HBV DNA水平降至不可测水平。

    血清学应答:指HBeAg消失同时伴有HBeAb出现,HBsAg消失同时伴有HBsAb出现。

    生化应答:指血生化指标(ALT、AST)恢复正常。

    以上所有实验室检查应该在经过验证符合要求的实验室进行。

    3.受试者选择标准

    ⑴入选标准

    HBsAg阳性至少24周;肝脏组织学显示有活动性病变;HBV DNA载量≥105copies/ml;HBeAg阳性;HBeAb阴性;ALT≥2倍正常值上限(如ALT≥2倍正常值上限以内,则须有肝脏组织学活动性病变证据);肝功能代偿。

    ⑵对于已上市核苷类似物治疗失效者的入选标准

    除上述标准外,接受至少24周的已上市核苷类似物治疗,并且证实HBV DNA曾达到不可测水平的患者,服药期间,在两次检测中(至少间隔2周),发现有病毒血症或病毒血症复发;或确诊为病毒变异和病毒血症(无论接受已有药物治疗的时间长短)。

    符合这项标准的患者必须是:①有明确的乙肝病毒变异;②用bDNA法测定HBV DNA水平≥0.7mEq/ml或用PCR定量法测定HBV DNA水平≥105copies/ml。

    4.临床试验设计

    总体考虑:随机、双盲、对照试验。

    ⑴治疗探索研究

    治疗探索研究需包括对药物的治疗作用及用药剂量的研究。在这一阶段的研究中,除了初始的安全性观察外,判断药物有效性时,可以采用患者HBV DNA水平的变化为主要终点,以初步评价药物对乙肝病毒的作用。根据采用的对照药不同,用药时间可以从4周到半年,试验设计包括下列三种情况:①安慰剂对照研究;②同类阳性药物对照研究;③同类药物耐药受试者的研究。

    根据以上探索研究的病毒性和安全性数据,为Ⅲ期临床试验推荐合理剂量。

    ⑵治疗确证

    疗效确证试验应采用随机、双盲、阳性药物对照设计。其中,关键性试验的用药时间应至少1年,采用同类药物作为对照药,判断疗效的主要终点应考虑采用肝脏组织学检查,作为最终理想终点(乙肝并发症肝硬化、肝移植、肝细胞癌和死亡的发生)的替代。应用较广泛的次要终点包括:病毒学、血清学、血液生化、联合应答率等。联合应答率对于判断患者的整体受益是非常有意义的。为判断疾病的反跳情况,应进行停药后的随访。

    5.安全性评价

    药物注册上市需要谨慎地对新药预期获益和潜在风险进行评估。

    在安全性评价中,应确定常见的与药物相关的不良反应。对于抗乙肝病毒新药的安全性评价,要特别关注试验中发生的:死亡;乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大;停止治疗后及治疗过程中的病情加重;肾功能改变。

    另外还要关注:精神神经系统的不良反应;消化系统的不良反应;其他实验室检查的变化。

    6.上市后(包括Ⅳ期)临床试验的考虑

    受注册临床试验时间和人群的限制,有一些问题在注册前难以解决,因此上市后对药物的研究要继续进行,包括:对病毒的基因突变情况进行监测,了解耐药株发生率;观察长期用药者的肾毒性和生殖毒性等情况;观察药物疗效持久性;对用药后乙肝并发症肝硬化、肝移植、肝细胞癌的发生进行研究。

Tags:抗病毒,新药,临床试验,过程  
责任编辑:战胜乙肝网

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