HBV病毒学和免疫学诊断进展（6）--乙型肝炎病毒基因型及其临床意义
上海复旦大学附属华山医院 张继明 刘红艳
乙型肝炎是一种由HBV感染引起的疾病，呈全球性分布，全世界有超过20亿的人群感染过HBV，其中有3亿5千万为慢性HBV感染者。持续的HBV感染与肝硬化、原发性肝细胞癌（HCC）的发生密切相关，感染后不同的临床类型是HBV和宿主相互作用的结果。研究表明，HBV基因型对慢性HBV感染的自然病程、临床结局、抗病毒治疗等具有影响。现将HBV基因型及其临床意义作简要介绍。
近年来，乙型肝炎病毒（HBV）学和免疫学的研究水平得到了很大提高，本报《消化·肝病周刊》特别邀请上海交通大学医学院瑞金医院感染科陆志檬教授担任特约主任编委，由国内专家撰稿，向读者系统介绍HBV病毒学和免疫学诊断进展。2009 年5 月21 日D2~D3 版介绍了HBV DNA 检测、HBeAg 阴性相关乙肝病毒突变检测，6月4日D2~D3 版介绍HBV cccDNA 检测及HBeAg 定量检测，6月18日D4版介绍了HBV耐药相关的变异与监测。现于本版介绍HBV 基因型及其临床意义。
HBV基因亚型及分布
HBV基因型的分布与不同的地理环境有关（图）。
在我国，A、B、C及D 基因型HBV都存在，其中B和C型共占95%，A型很少见，至今未发现E、F、G和H基因型。北方城市以C基因型流行为主，由北方至南方，B基因型感染率逐渐升高，深圳B基因型和C型感染率比例相当，少数民族地区D基因型有较高的感染率，西藏则以D型为主。
根据HBV基因组核苷酸序列差异的4%～8%将同一基因型区分为不同的亚型，差异小于4%的为同一亚型。现已用数字1或2等来表示不同的亚型，比如A型可分为A1（Aa）和A2（Ae），A1主要分布在非洲和亚洲，A2主要分布在欧洲及其他地区。B型可分为B1（Bj）和B2（Ba），前者主要分布在日本，而后者主要分布在亚洲地区。
我国目前的研究表明，我国发现的所有B基因型HBV毒株均属于B2型，尚未发现有B1型。C型可分为C1（Cs）和C2（Ce），C1型主要分布于越南、泰国及缅甸，而C2型则主要分布于日本、韩国及中国。
有学者对我国534例C型HBV慢性感染者的基因亚型进行研究，发现C2型占74%（397例），而C1型只有21%（112例）。还有研究显示，在我国西藏，HBV感染者的基因型以血清型为ayw2的C/D杂合型为主，另一种是血清型为adw的C基因型，而CD杂合型也可分为CD1和CD2型。因此，C基因型可被分为至少4型：C1、C2、CD1和CD2。F型也可分为F1和F2。
HBV基因型与临床疗效的关系
HBV基因型与干扰素治疗疗效相关
临床研究显示，HBV的A或B基因型患者较C或D基因型患者对干扰素（IFN）α的应答更好。研究显示，A基因型患者接受IFN治疗后，持续病毒性应答（SVR）率可达49%，而D基因型则为26%。
有学者分析了聚乙二醇（Peg）-IFNα-2a或IFNα-2a治疗疗效与基因型之间的关系，发现HBV-B型对上述两种IFNα的应答率明显高于C型（分别为37%和21%及25%和6%）。
近期一项对Peg-IFNα-2b治疗疗效与HBV基因型相关性进行分析的研究显示，A基因型患者的HBeAg血清学转换率高于C型和D型，分别为47%、25%和28%。
另一项Peg-IFNα-2a治疗慢性乙型肝炎的临床研究亦显示，A基因型和D型患者的HBeAg血清学转换率分别为52%和22%。在HBeAg阳性患者中，A基因型患者HBsAg血清阴转率为22%，B型、C型和D型均为0。在HBeAg阴性患者中，HBsAg血清阴转率也有相似结果（A型22%，C型2%，B和D型均为0）。
HBV基因型与核苷类似物疗效相关性不明确
关于HBV基因型对核苷类似物疗效的影响，目前的研究结果存在较大差异。
有学者认为B基因型感染者对拉米夫定（LAM）的病毒学应答优 于C型。也有学者认为B、C两种基因型对核苷类似物的应答无差异。 如香港学者的研究显示，在154例长期接受LAM治疗的HBeAg阳性患者中，B基因型与C基因型患者在病毒学和生化学应答方面无差异。
波兰学者进行的一项研究显示，经过12个月的LAM治疗，A基因型与D型患者的HBeAg血清学转换率及病毒载量下降情况并无显著差异。
塔库尔（Thakur）等的研究显示，在接受LAM治疗时，D基因型患者比A基因型患者有更高的SVR率。
另一项长期随访研究显示，患者在接受LAM治疗的第1年里，A基因型出现YMDD变异的风险稍高，但若继续使用至第2、3年，则YMDD变异率在A、D基因型中无显著差异。
上述研究提示，在LAM治疗1年以上时， 不同基因型具有相似的耐药风险，HBV基因型不能预测LAM治疗疗效。
韦斯特兰（Westland）等在应用阿德福韦治疗HBV感染者是发现，不同基因型患者的HBeAg血清学转换率无显著差异。
我国学者也发现B和C基因型患者对阿德福韦治疗的应答无明显差异。最近的研究也证实，HBV 基因型对恩替卡韦的疗效没有影响。
HBV基因型与疾病自然史的关系
HBV 的C基因型与较重的肝脏病变相关，B型则与较轻的病变相关；A型与慢性肝炎相关，D型与急性自限型肝炎相关。了解患者感染的HBV基因型有助于判断预后。
目前认为， HBV基因型可影响慢性HBV感染的自然病程。很多研究均显示，在中重度慢性肝炎、肝硬化、HCC人群中，C基因型检出率高于B基因型检出率。
台湾学者报告，在诺德（Norder）分型中，肝硬化患者多为C基因型，占60%，而无症状携带者中C基因型仅占23%，提示C基因型与较为严重的肝病有关。在HCC患者中，50岁患者中C型占41%，50岁以下患者中80%为B型，35岁以下患者中B型占90%，提示B基因型可能与低年龄组HCC发生有关。另外一个可能解释是，C基因型通过引起肝硬化而致HCC。
HBV基因型还与某些热点变异出现的频率有关，如C基因型较多发生ntl762-1764位AGG→TGA突变，而B型很少发生这种突变。
唐（Tong）等报告，HBV-C基因型联合存在核心区启动子（BCP）和前C区（PC）变异与HCC发生显著相关。中国台湾学者报告，HCC组的HBV-X基因G1317A、T1341C/A/G和Pre-S基因的缺失显著多于对照组，在Hep-G2细胞株中进行的体外研究显示，这些变异株可增加HCC细胞活性。提示G1317A、T1341C/A/G和Pre-S基因缺失变异株可预测HCC风险。
B基因型感染者患肝癌后，对栓塞治疗的反应优于C基因型患者，栓塞治疗后转归也较好，C基因型患者在栓塞治疗后病情仍继续发展，最终死于肝衰竭。
在因HBV感染导致终末期肝病接受肝移植的患者中，C、B基因型感染者移植后感染再发率较高。
对日本HBV基因型地理分布情况及不同基因型患者临床特征进行分析的研究显示，在日本主要以B、C型感染为主， B型感染患者年龄更大，且较C型感染患者的HBeAg阳性率及血清HBV DNA 水平低。在C型感染患者中，随着年龄增大，肝硬化和HCC危险增加。该研究提示，在日本， HBV的C基因型感染与HCC发生关系密切，这与中国学者的研究结果一致。
总结
HBV基因型与疾病进展及HCC风险的关系较为肯定，也与IFN疗效相关， 但与核苷类似物的疗效、耐药风险无明确的相关性。
责任编辑 孙晓庆