在今年的美国肝病研究学会(AASLD)年会上,对于乙型肝炎的关注集中于与治疗相关的方方面面。因为肝外病毒“贮存池”的存在、乙肝病毒(HBV) DNA可整合于宿主基因、难以清除细胞内共价闭合环状DNA(cccDNA)等难题所在,目前抗病毒药物的最终目的仍为持续有效地抑制病毒复制,以期临床获益。
“侧观”疗效:HBeAg与ALT
既往的REVEAL研究显示,肝细胞癌(HCC)发病风险与高HBV DNA基线水平呈强相关。在本届AASLD年会上,几项研究进一步探讨了乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝表面抗原(HBsAg)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平与疾病发展的相关性。
中国谢青等学者比较了HBeAg阴性、但ALT水平异常或正常患者的肝脏活检标本,研究结果提示,尽管ALT水平正常患者的肝脏组织学活动度和纤维化程度较低,但约20%患者的8项重要炎症或纤维化评分异常。研究者还发现,随着年龄增加,ALT水平高于0.50×正常上限(ULN)是组织学发生进展性病变的危险因素。
扬(Yang)等学者发现,在HBeAg阴性、ALT水平持续正常的慢性HBV感染者体内,病毒潜在发生了基本核心启动子和核前突变,这种突变可阻断HBeAg的产生,但具有突变序列的病毒复制水平最高。
因此,病毒载量和肝脏活检标本的炎症性和纤维化之间呈强相关,且HBeAg血清转化所需时间可预测未来的风险。在台湾的一项大型队列研究中,那些在40岁之后发生HBeAg血清学转换的患者较可能复发,并发展为肝硬化和HCC。由前述3项研究可知,不能单纯根据HBeAg转阴,而预测并发症发生的可能性小。
特殊人群治疗:妊娠妇女及肝移植患者
妊娠妇女:对于HBV感染的妊娠妇女,一些专家建议在妊娠的后三分之一阶段可以接受抗病毒治疗。但是,应有效评价围生期的HBV感染风险,以控制并减少给予低母婴传播风险者以不必要的用药。
在本届AASLD年会上,一项研究显示,124例HBsAg阳性产妇的新生儿均接受了免疫接种,围生期HBV传染率为2.4%,发生传染的产妇均为HBeAg阳性且HBV DNA水平较高(8 log10 copies/ml)。
移植患者:对于这类患者的治疗方法有持续乙肝高价免疫球蛋白(HBIG)治疗、口服核苷酸类似物与HBIG联合应用,HBIG逐步停用而仅持续核苷酸类似物治疗。
长期以来,对这类患者的最佳治疗方案并未达成一致意见。
来自美国一个研究机构的HBV相关原位肝移植研究资料显示,移植时HBeAg阳性、高HBV DNA水平(>5 log10 copies/ml)、白种人均与HBV复发相关,移植后HBV感染复发并不受HBIG治疗影响。
老问题新焦点:基线耐药和联合治疗
耐药发生在基线时:耐药基因突变是影响抗HBV治疗的重要因素。大会的几篇论文摘要均包括在基线HBV DNA水平时发生耐药基因突变的流行性及临床意义。
冯(Fung)等研究者发现在209例初次治疗的患者中,10%的基线突变与rt180/240核苷类似物耐药相关,其结果为导致拉米夫定耐药。在类似的一项研究中,亦有10%的患者发生耐药基因突变。这些研究表明,治疗决策也许受基线耐药测试结果的影响。
联合治疗的应用时机:在过去,抗HBV的联合治疗是单药治疗导致病毒耐药后的一种补救措施。兰佩蒂蔻(Lampertico)等学者的一项观察了4年的临床研究显示,当患者初始接受拉米夫定治疗而发生病毒耐药后,加用阿德福韦可继续长期而有效地抑制病毒复制。然而,研究也同时提示,联合用药与发生肾损伤(血肌酐≥0.5 mg/dl)和动脉高血压相关。
佩利切利(Pellicelli)等学者的研究纳入已对拉米夫定发生耐药且在等待肝移植的患者,将其分为恩替卡韦单药治疗组和恩替卡韦或阿德福韦与拉米夫定联合治疗组。结果显示,恩替卡韦单药治疗的病毒抑制效果优于其他两组。3个治疗组患者的Child-Pugh分级均有所改善。
将联合治疗作为初治方案的研究较少,因为联合治疗可获得的病毒学应答并不优于高效抗病毒药物单药治疗,前者目的仅为减少病毒对药物的耐药。
黎萌 整理 责任编辑 许倩