北京大学人民医院 魏来
中国《慢性乙型肝炎防治指南》指出,在青少年和成人期HBV感染者中,5%~10%发展成慢性,慢性乙肝患者发展为肝硬化的年发生率预计为2.1%。进展为肝硬化和原发性肝细胞肝癌 (HCC) 发生率分别为23%和4.4%。慢性乙肝患者中,肝硬化失代偿的年发生率约为3%,5年累计发生率约为16%。慢性乙肝、代偿性和失代偿性肝硬化的5年病死率分别为0%~2%、14%~20%和70%~86%。而HBV是HCC和终末期肝病的重要相关因素。敏感HBV DNA检测方法的发展使我们对长期HBV感染的自然史有了更充分的认识,在慢性乙肝的疾病进程中,高HBV DNA水平是疾病进展的主要原因,通过抗病毒治疗及持久抑制HBV DNA复制,有望延缓疾病进展。同时,鉴于核苷(酸)类似物对病毒的直接抑制作用,HBV DNA必然成为在临床治疗中指导和评价抗病毒疗效的重要标志之一。
慢乙肝治疗的目标人群
2003年欧洲肝病学会(EASL)及2004年美国肝病研究学会(AASLD)指南中均推荐:ALT正常、HBV DNA≥105 copies/ml的患者暂时不予以治疗,但应该定期随访;而ALT升高伴HBV DNA水平高的患者则需要接受治疗。其中高HBV DNA水平是指:HBeAg(+)时,HBV DNA≥105 copies/ml;HBeAg(-)时,HBV DNA≥104 copies/ml。由于慢性乙型肝炎患者的ALT往往波动,特别是HBeAg(-)的患者,可能出现间歇性ALT正常,因此对于该部分患者也应该随访半年以上;此外,对这部分患者最好进行肝组织检查。中国《慢性乙型肝炎防治指南》指出,如ALT 在2倍正常值上限以下,组织病理学Knodell HAI评分≥4,或中度(G2~3)及以上坏死炎症或伴中度 (S2) 以上纤维化病变者也是抗病毒治疗的适应证。因此,公认的慢性乙型肝炎治疗的目标人群应该是具有肝组织炎症的患者。最近,JAMA上发表了一项研究,该队列研究对2925例HBeAg(-)、ALT正常的乙肝患者进行了为期13年的随访,发现基线血清HBV DNA水平越高,其肝癌累计发生率越高,即使患者ALT水平正常,也是如此;此外,该研究还表明, HBV DNA处于103~104 copies/ml之间的ALT正常患者的肝癌发生率仍有所升高。对我国452例ALT正常的HBeAg(+)慢性乙型肝炎患者肝组织学分析发现,40%表现为炎症,34%存在纤维化。这一结果更提示我们,肝组织学检查在ALT检测以外的重要性,以便及时确定合适的治疗对象。
慢乙肝治疗目标
国内外几项慢乙肝指南均将最大限度地长期抑制或消除HBV作为乙肝治疗的关键。2006年8月,美国消化学会专家明确提出,慢乙肝治疗的首要目标是持续抑制HBV DNA。将HBV DNA降低并维持在尽可能最低水平(即持续抑制HBV DNA复制),从而达到另外的治疗目的,包括组织学改善和ALT正常化(图1)。对HBeAg(+)患者治疗的另一目标是HBeAg消失和抗-HBe阳转。维持完全的HBeAg血清学转换,表示治疗可能停止,且在治疗停止后,继续维持疗效的可能性较大。而对于HBsAg,专家认为,虽然很希望HBsAg消失,但短期抗病毒治疗难以达到此目标,因此这不是抗病毒治疗的共同目标。
慢乙肝治疗疗程
干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗程是明确的,对于HBeAg(+)慢性乙肝患者,干扰素α疗程一般为6个月,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。聚乙二醇干扰素α疗程为1年,但核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的疗程则随着认识的加深而改变。
中国《慢性乙型肝炎防治指南》指出,核苷类似物的疗程应视具体情况而定:①HBeAg(+)患者治疗1年时,如HBV DNA 和ALT复常,HBeAg转阴但未出现抗-HBe者,建议继续用药,直至HBeAg血清转换后至少再继续用药6个月,当2次至少间隔6个月的监测期间,HBeAg血清转换伴HBV DNA (PCR法) 检测不出时可停药,可见其总疗程最短应≥2年;②HBeAg(-)患者疗程至少1年,当3次至少间隔6个月的监测期间,HBV DNA (PCR法) 测不出和ALT正常时可停药,该类患者总疗程应≥2.5年。
国际上的一些其他指南曾经采用比我们更短的疗程,但现在也都采用与我们相似的疗程。而AASLD最早采用的疗程仅仅是≥1年。疗程的延长是由于认识的不断加深,因此美国消化学会专家在慢性乙型肝炎治疗程序中建议,核苷类似物治疗HBeAg(+)患者的疗程推荐与我国指南类似,总疗程≥1.5年;对于HBeAg(-)或乙肝肝硬化患者则推荐长期治疗。
慢乙肝治疗药物选择的考虑
2006年在Am J Gastroenterol 发表的一篇专家共识中呼吁:针对慢性乙型肝炎的病因即病毒进行治疗,为达到长期抗病毒的目的,需要最大限度地抑制病毒复制,和尽可能降低耐药的发生。现有治疗药物应如何满足这一治疗需求呢?
最大限度地抑制病毒复制
干扰素治疗中,约有三分之一的患者出现HBeAg血清转换,从而达到长期的病毒抑制。在我国已获准上市的三个核苷(酸)类似物,均需长期应用方可获得对HBV DNA的持续抑制,并有部分患者出现HBeAg血清转换。拉米夫定和恩替卡韦的临床研究均表明,早期病毒抑制可获得更高的HBeAg血清转换和HBV DNA抑制。还有资料显示,恩替卡韦的疗效与患者HBV DNA的基线水平无关,在基线HBV DNA≥109 copies/ml和<109 copies/ml的患者中,分别有77% (108/141例)和94% (348/369例)患者的HBV DNA降至<300 copies/ml。
由于缺乏头对头比较,难以说明拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦间确切的抗病毒疗效差异。2007年初,Clin Drug Invest发表了一篇文章,通过数学方法转换数据,将3个核苷(酸)类似物的临床研究数据加以比较,结果显示,恩替卡韦在HBeAg(+)或HBeAg(-)患者中的HBV DNA低于检测水平、HBeAg血清转换、ALT复常及组织学改善方面均优于拉米夫定和阿德福韦酯(图2)。
低耐药发生
耐药是核苷(酸)类似物临床治疗中无法回避的事实。在已获准的三个核苷(酸)类似物中,拉米夫定基因型耐药发生率从治疗第1年的17%逐渐升至第5年的65%;阿德福韦酯的耐药率低,特别是治疗前3年,但在HBeAg(-)患者治疗第5年升至29%;恩替卡韦治疗核苷初治的患者耐药率结果显示,每年引起的病毒学反弹率还不足1%,治疗3年的最新数据显示,对650例核苷初治患者进行基因型监测,结果只确认3例患者发生了耐药突变引起的病毒学反弹。
强效抑制病毒复制与低耐药发生率
治疗早期将HBV DNA水平控制得越低,患者的远期耐药发生率越低。Yuen等的研究结果显示,159例HBeAg(+)患者在拉米夫定治疗24周时,若HBV DNA<200 copies/ml,则29个月时耐药的发生率仅为8%;若HBV DNA>4log copies/ml,则耐药发生率高达64%。同样的资料显示,114例HBeAg(-)患者在阿德福韦治疗48周时,当HBV DNA水平<3log copies/ml时,144周时的耐药发生率为4%; 而当HBV DNA>6log copies/ml时,144周的耐药发生率则高达67%。
关于替比夫定的GLOBE研究结果也显示,无论HBeAg阴性或阳性,患者接受替比夫定或拉米夫定治疗24周时,HBV DNA水平与52周时的耐药发生率密切相关,即24周时HBV DNA水平越低,52周时的耐药发生率越低。
具体治疗中药物选择的考虑
最新更新的美国消化学会专家在慢性乙型肝炎治疗程序中指出,由于拉米夫定耐药发生率高,因此不推荐作为一线选择药物,而推荐阿德福韦酯、恩替卡韦、聚乙二醇化干扰素a-2a作为首选治疗。其中,聚乙二醇化干扰素a-2a 在治疗过程中一旦出现HBeAg血清转换,90%可持续保持转换。恩替卡韦的优点是,随着治疗时间的延长,达到HBV DNA不可测水平的患者逐渐增加。结合中国的实际情况,拉米夫定和阿德福韦酯也有一些患者使用,并可能在拉米夫定应用中出现耐药后换用阿德福韦酯或恩替卡韦。从目前现有的数据来看,因耐药而换用新药的序贯治疗不利于降低耐药的发生率,因耐药而病情反复换用其他药物,从长期的药物经济学角度考虑也无优势,问题是如何解决在患者现有经济承受能力的前提下有效进行抗病毒治疗。近来有研究认为,联合应用核苷(酸)类似物可显著延缓耐药突变的发生,但还需要更多的研究证实。
小结
治疗目标人群:HBeAg(+)或HBeAg(-)的疾病活动期患者,代偿性肝硬化患者。在ALT正常的人群可以考虑肝组织学检查。
治疗目标:持续抑制HBV的复制。
疗程:对于HBeAg(+)患者,干扰素治疗,干扰素α一般疗程为6个月,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。聚乙二醇干扰素α-2a,疗程1年。核苷(酸)类似物治疗应≥2年(HBeAg血清转换后≥6~12个月)。对于HBeAg(-)患者,干扰素治疗,干扰素α和聚乙二醇干扰素α-2a的疗程均至少1年;核苷(酸)类似物治疗的疗程相对较长,需要长期抗病毒治疗。对于乙肝代偿性肝硬化患者需长期抗病毒治疗。
药物选择:应综合考虑,而抑制病毒的效果和低耐药是首先应考虑的因素,并注重药物的安全性。
责任编辑 吴瑕
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