南京军区肝病研究中心
抗病毒新药拉米夫定已成为全球慢性乙型肝炎治疗的生力军。随着拉米夫定临床研究和应用的广泛开展,全世界有关拉米夫定长期疗效研究的文献不断涌现,获得许多有价值的结果。2001年9月在澳大利亚召开了亚太地区消化疾病周(ApDW),会议期间葛兰素史克公司举办了慢性乙型肝炎治疗的专题研讨会,由新西兰著名肝病学、移植学专家Ed Gane教授、中国著名消化病、肝病和临床免疫学专家姚光弼教授和英国肝病学专家Nikolai Naoumov教授作了精彩发言：
挑战慢性乙型肝炎 Ed Gane 教授
拉米夫定已获美国FDA治疗儿童慢性乙型肝炎的适应症
儿童乙型肝炎发生慢性化的概率为90%1,因此抗病毒治疗更为重要。虽然干扰素有一定疗效,但对儿童生长发育有影响。Comanor的研究2表明干扰素治疗3、6个月及12个月时对体重和身高生长指数有明显影响。但拉米夫定在儿童中使用的耐受性非常好,根据一项用拉米夫定3 mg/kg/日(最大剂量100 mg/日)治疗儿童慢性乙型肝炎一年的临床研究结果,在儿童中应用拉米夫定的不良反应发生率与安慰剂组相似;同时,该研究表明拉米夫定可有效控制儿童慢性乙型肝炎病人的病毒复制,其疗效与成年病人的疗效相似。
HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者使用拉米夫定
此类病人可能存在HBV前C区变异,干扰素治疗效果不理想3。Ed Gane教授介绍了一例由他治疗的HBeAg阴性的慢性乙型肝炎病人。
患者男性45岁,萨摩亚人,常规体检发现HBsAg(+)肝功能异常,发现蜘蛛痣。进一步检查肝功能ALT 92 u/l、AST 65 u/l,HBeAg(-)抗HDV(-),HBV DNA定量2×105 拷贝/ml,肝组织活检诊断慢性乙型肝炎。
对该病人Ed Gane教授给予拉米夫定100 mg/日治疗。因为HBeAg阴性的病人用干扰素治疗疗效不理想4,而拉米夫定能持续抑制病毒从而改善肝纤维化程度5,6。该病人持续服药的84周内ALT降至正常范围,HBV DNA(-),但84周后ALT和HBV DNA有上升。
据Rizzetto等研究6,即使出现YMDD变异,大部分患者继续用药仍可使ALT、HBV DNA水平低于治疗前水平。针对该病例,Ed Gane教授继续给予拉米夫定以抑制野生型病毒,每2周随访一次。至132周ALT 50 u/l和HBV DNA<105 拷贝/ml。
由此可见,拉米夫定对HBeAg阴性病人同样有效,能降低ALT、HBV DNA水平,改善肝纤维化程度。由于目前尚无明确的停药指标,可能需长期服药或考虑联合用药,如与阿德福韦等联用。
拉米夫定在失代偿期肝硬化病人中的运用
此类病人国内没有获准拉米夫定的适应症,但国外已有较多应用报道。FDA已将拉米夫定列为等待肝移植者的抗病毒药物。
失代偿期肝硬化病人经拉米夫定治疗后ALT和HBV DNA的疗效同代偿期患者,且白蛋白水平上升、胆红素有所下降,肝功能等级有不同程度改善,75%有临床状况改善7。并且有Yao等8对46例CP评分为C级的肝硬化病人所作的研究显示,拉米夫定治疗3年,23例病人中半数以上存活,而对照组23例病人1年半后无1例存活。拉米夫定的治疗延长了等待肝移植的终末期病人的生存期,甚至有的病人可以无须接受肝移植。
因此,接受肝移植的患者术后需长期应用拉米夫定以预防HBV DNA的再度复制;值得注意的是,如果治疗前患者的胆红素>50 mmol/l、白蛋白<25 g/l及HBV DNA高度复制,预示着病人的生存率明显降低,这些病人需及早进行肝移植。
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的长期疗效和生活质量评价 姚光弼 教授
姚光弼教授担纲的中国多中心临床研究3年结果(n=439)提示,拉米夫定疗效逐年上升,特别是基线ALT大于5倍ULN的病人,服药3年的HBeAg转阴率可达67%,血清转换率达61%,大部分病人ALT水平均在正常值以下。所报告的2例严重不良事件可能与拉米夫定有关,分别为严重乏力和腹胀,出现于同一个病人,停药后均缓解。无死亡病例。总之,拉米夫定能增加HBeAg血清转换,降低ALT及HBV DNA水平,安全性良好,病人能很好耐受。
姚光弼教授还特别报告了拉米夫定生活质量评估的研究结果。结果显示慢性乙型肝炎病人的生活质量明显低于健康人(图3),治疗前男性病人在躯体、社会功能上明显受影响,女性病人大多对疾病在心理方面的影响更敏感;41-50岁年龄段的病人生活质量差于其它年龄段;教育程度高的病人生活质量明显降低,特别在精神健康方面。慢性乙型肝炎病人经拉米夫定治疗后生活质量明显提高,且治疗后与健康人的差距显著缩小。
姚教授最后指出,生活质量的评估对于了解抗肝炎药物的的疗效有重要意义,建议在今后的临床研究中考虑生活质量的因素,才能给出更为完整、更有意义的评价。在对拉米夫定中国多中心临床研究中的患者进行生活质量的评估可以发现,拉米夫定长期治疗能明显改善病人的生活质量,对病人自己、家庭和社会都有益处。
YMDD变异的处理 Nikolai Naomov 教授
Nikolai Naomov教授提出了自己对YMDD变异的分析和治疗方案。
病人23年前被确诊为HBeAg(+)慢性乙型肝炎,有ALT波动史,目前为代偿期肝硬化,曾用干扰素治疗两次无效,经拉米夫定治疗后HBV DNA迅速下降,ALT很快复常。服药10个月后,ALT为1.5倍ULN,HBV DNA为2×106拷贝/ml;Schiff教授等报道9即便出现YMDD,使用拉米夫定仍能改善患者的肝脏组织学,阻止肝纤维化和肝硬化的进展。继续治疗至16月时,ALT升至2.5倍ULN,HBV DNA 2.3×107 拷贝/ml,HBeAg(+),有轻度黄疸,予继续服用拉米夫定并加用阿德福韦,其疗效在观察中。
Nikolai Naomov教授指出,YMDD变异并非是出现临床病情反复的必要条件,很多时候YMDD变异的病人并不出现肝功能异常,而且继续用药的病人仍有可能出现血清转换。有报道在未用过拉米夫定治疗的病人中可检测出YMDD变异株10,变异株不一定是药物所引起。另外,应当排除其它导致ALT升高的原因,如HBeAg血清转换前后、病人服药依从性差、饮酒、HAV感染或服用其他药物等因素影响。
Nikolai Naomov教授认为,YMDD变异后继续服药的益处为：
仍可发生HBeAg血清转换;
抑制野生型HBV;
在大多数病人中仍能降低ALT和HBV DNA水平;
仍能取得组织学上的改善;
不良反应无明显增加,少数病人如HBV DNA、ALT持续不降可改用其他抗病毒治疗。
综上所述:
拉米夫定是慢性乙型肝炎治疗的突破：用于儿童慢性乙型肝炎安全有效;用于HBeAg阴性慢性乙型肝炎病人同样有效;用于失代偿期肝硬化病人使得肝功能改善,病人生命延长。
生活质量研究表明,慢性乙型肝炎病人经拉米夫定治疗后生活质量有明显改善,对病人、家庭和社会都有益处。
出现YMDD变异者继续服用拉米夫定仍可获益,包括仍能获得HBeAg血清转换、继续抑制野生型HBV,同时肝组织学得到改善等。
参考文献：
1. Shapiro CN. Pediatr Infect Dis J 1993 May;12(5):433-7
2. Comanor L, Minor J, Conjeevaram HS, et al. J Viral Hepat. 2001;8(2):139-47.
3.Manesis E. Hepatology 1999;30:349A
4. Pastore G, Santantonio T, Milella M, et al. J Hepatol 1992 Mar;14(2-3):221-5
5. Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G, et al. Hepatology. 1999 Mar;29(3):889-96.
6. Rizzetto M, Volpes R, Smedile A. J Med Virol. 2000;61(3):398-402.
7. Fontana RJ, Lok AS.J Hepatol. 2000;33(2):329-32.
8. Yao FY, Terrault NA, Freise C, et al. Hepatology 2001;34(2):411-6
9. Schiff ER, Heathcoto J, Dienstag J, et al. Hepatology 2000;32(No4, pt2):296A.
10. Kobayashi S, Ide T, Sata M. J Hepatol. 2001;34(4):584-6.
消息来源：HBV论坛 River