RGT策略如何优化干扰素治疗慢性乙肝疗效？
中华传染病杂志 2014-02-21
作者 中国医科大学盛京医院感染科 窦晓光 南方医科大学南方医院肝病中心 侯金林
在慢性乙型肝炎的治疗中，最关键的策略是抗病毒治疗，聚乙二醇干扰素α作为一线的抗病毒药物之一在临床上广泛应用，而应答指导治疗(responsed guided therapy，RGT)是抗HBV药物临床应用的重要策略。因此，在《聚乙二醇干扰素应用专家建议》(以下简称《专家建议》)中，专家们对如何应用RGT策略来提高疗效做了详细论述。本文将以《专家建议》为基础，针对RGT策略在聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中的具体应用做一解读。
一、RGT策略的必要性和可行性
众所周知，慢性乙型肝炎是由HBV引起的肝脏慢性进展性疾病，通过规范有效的抗病毒治疗，可以减轻肝脏的炎性反应，阻止或延缓疾病进展，减少肝硬化和肝细胞癌的发生。
聚乙二醇干扰素在临床应用中取得了非常好的疗效，使一部分患者的病情得到了很好的控制，甚至达到了临床治愈(HBsAg清除或血清学转换)。但目前面临的主要问题是疗效的个体差异较大，且不令人满意，同时治疗时间相对较长(1～2年)和治疗费用较高等问题也限制了其临床应用。
随着检测方法的不断进展，评价干扰素疗效的指标越来越多，除肝脏组织学炎性反应和坏死外，HBVDNA定量和血清学指标(HBeAg/抗-HBe，HBsAg/抗-HBs)的检测已经标准化和定量化，特别是HBsAg的定量检测，为临床疗效的准确评价提供了保障。
此外，RGT策略的临床应用有了一定的循证证据，其中最引人注目的是目前进行中的聚乙二醇干扰素α-2a应答指导优化治疗(EXCEL)研究。
EXCEL研究是聚乙二醇干扰素α-2a应答指导治疗研究，这也是国内外首个前瞻性随机对照RGT研究，264例初治的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者接受聚乙二醇干扰素α-2a治疗24周。24周时获得快速应答(HBsAg<1500IU/mL和HBVDNA<1×10拷贝/mL)的患者全部进入A组，继续聚乙二醇干扰素α-2a治疗至48周；未获得快速应答的患者随机按照1：1：1的比例进入B、C和D组，B组为继续聚乙二醇干扰素α-2a治疗至48周，C组为聚乙二醇干扰素α-2a治疗至96周，D组为聚乙二醇干扰素α-2a治疗至96周并在29～66周加用阿德福韦酯。4组患者停止治疗后均随访24周。
快速应答患者(A组)治疗和随访结束后的HBeAg血清学转换率显著高于未获得快速应答的患者(B组、C组和D组)。而随访结束后，不论是A组还是B组均获得了较治疗结束时更高的HBeAg血清学转换率，特别是获得快速应答的A组患者，HBeAg血清学转换率达到48.5%，此结果高于既往聚乙二醇干扰素α-2a的Ⅲ期临床试验(32.0％)和聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床研究(NEPTUNE)的结果(36.2%)；快速应答组48周治疗结束时22例患者获得HBeAg血清学转换，其中21例(95%)在随访结束后仍维持HBeAg血清学转换，证实根据快速应答结果选择标准治疗疗程患者可以获得更高的持久应答率。而优化治疗的患者(C组和D组)最终HBeAg血清学转换率是否优于未优化治疗的患者(B组)还需最终的研究结果。
EXCEL研究结果充分证明，应用RGT治疗策略，可以明显提高聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎的疗效。
二、RGT策略指导临床治疗的应用
慢性乙型肝炎患者绝大多数是在新生儿期或幼年期感染HBV，因此，在感染的早期机体对HBV多处于免疫耐受状态，即尽管病毒水平很高，但肝组织没有或仅有轻微的炎性反应，ALT多在正常范围内，因此不需要治疗。只有当机体进入免疫清除期时，才开始抗病毒治疗，所以慢性乙型肝炎患者治疗时机的选择非常重要。
1.治疗时机的选择即RGT策略
把握慢性乙型肝炎的治疗时机非常重要，它是治疗成功与否的关键。在慢性HBV感染的自然史研究中发现，随着感染时间的延长，在机体的免疫压力下，免疫耐受状态逐渐被打破，出现肝炎，这时才是抗病毒治疗的最佳时机。评价患者是否进入免疫清除期的指标很多，最主要的指标是ALT升高(≥2×正常值上限)、HBVDNA和HBsAg相对较低、肝脏活组织检查有明显的炎性反应或纤维化。其次还要考虑患者的年龄、HBeAg的状态(HBeAg阴性时很少为免疫耐受状态)、肝脏影像学和肝脏弹性硬度改变等。
2.治疗期间不同应答的定义
完全应答、部分应答和无应答。完全应答：HBeAg阳性慢性乙型肝炎治疗24周HBsAg定量≤1500IU/mL，48周HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗24周HBsAg定量下降>1lgIU/mL，48周HBsAg定量≤10IU/mL。部分应答：HBeAg阳性慢性乙型肝炎治疗24周HBsAg定量1500～20000IU/mL；HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗24周HBsAg定量下降>1lgIU/mL，48周>10IU/mL。无应答：HBeAg阳性慢性乙型肝炎治疗24周HBsAg定量≥20000IU/mL，且HBVDNA≥5lg拷贝/mL；HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗24周HBsAg定量下降≤11gIU/mL。
3.根据不同应答的模式决定治疗策略
标准治疗、延长治疗、联合治疗、改变治疗方案。决定干扰素疗效和疗程的指标主要是HBV及其血清学指标，如HBVDNA检测不到、HBeAg血清学转换、HBsAg清除或血清学转换，其中以HBsAg清除或血清学转换为理想的治疗终点。原则上干扰素的疗程为48周，越有效越应该适当延长疗程，目的是希望患者的HBsAg清除直至血清学转换。
一般情况下以治疗后24周作为HBsAg定量检测和评价的主要时间点。对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，如果治疗24周，HBsAg定量<1500IU/mL(如果达到这样低的水平，90%以上的患者HBVDNA已经检测不到)，应继续单药治疗到48周，患者的HBeAg和HBsAg清除和血清学转换的比例都会很高。相反，如果治疗24周，HBsAg定量仍然>20000IU/mL，且HBVDNA>51g拷贝/mL，继续单药治疗疗效较差，应改变治疗策略。若HBsAg水平下降不明显(部分应答)，可考虑延长疗程或联合治疗，以进一步提高HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。
对于HBeAg阴性的患者，如果HBsAg定量>1lgIU/mL，就应该继续单药治疗，否则也应该改变治疗策略。尽管用治疗12周HBsAg定量来评价48周的疗效更准确，但因为治疗12周后HBsAg下降到一定程度的比例较低，临床上可操作性不强。
此外，治疗第48周时又要根据HBsAg定量水平来决定患者是否需要延长疗程。一般来说，如果HBsAg定量<1500IU/mL或更低，且已经发生HBeAg血清学转换，按照指南是可以停药的。当然也可以适当延长疗程，以提高HBsAg清除和血清学转换的比例。相反，即使治疗到48周，尽管已经发生HBeAg血清学转换，如果HBsAg定量仍然在较高的水平上，就应该考虑延长疗程，以进一步提高HBeAg血清学转换的持久性和HBsAg清除率，并降低停药后的复发率。
正如《专家建议》中指出的那样，如HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换且HBsAg持续下降，或HBeAg阴性患者HBVDNA检测不出且HBsAg持续下降，可考虑延长治疗，以实现HBsAg清除或血清学转换。
干扰素治疗24周的病毒学和血清学指标可以预测远期疗效，指导临床治疗。如《专家建议》中指出干扰素治疗HBeAg阳性患者24周时，HBsAg定量下降至≤1500IU/mL，继续治疗至48周。对48周发生HBeAg血清学转换且HBsAg定量持续、明显下降至<250IU/mL者，可延长治疗至72周或更长，争取实现HBsAg清除；对48周仍未发生HBeAg血清学转换的患者继续延长治疗至72周。如治疗24周时，患者HBsAg定量下降为1500~20000IU/mL，可继续延长治疗至72周。
干扰素治疗HBeAg阴性患者24周时，如HBsAg定量下降>1lgIU/mL，继续治疗至48周。治疗48周时，HBsAg定量<10IU/mL者可延长治疗72周或更长，争取实现HBsAg清除；治疗48周时，HBsAg定量>10IU/mL、但仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周。
干扰素治疗24周时，HBeAg阳性患者HBsAg定量≥20000IU/mL且HBVDNA≥5.0lg拷贝/mL；HBeAg阴性患者HBsAg定量下降≤1lgIU/mL，建议联合核苷(酸)类似物治疗。经联合治疗24周后，根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化，决定是继续联合治疗，还是改用某一种单药继续治疗。如HBVDNA下降至检测水平以下，且HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换或HBeAg阴性患者HBsAg定量<l0IU/mL，则可以考虑停用核苷(酸)类似物，继续聚乙二醇干扰素治疗至72周；如HBVDNA下降至检测水平以下，但HBeAg或HBsAg水平下降不明显，则可考虑停用聚乙二醇干扰素，继续核苷(酸)类似物长期治疗。
三、目前尚未解决的问题和展望
尽管《专家建议》已经对聚乙二醇干扰素的应用做了比较全面的阐述，但仍然有很多问题没有解决，如除HBsAg定量外，还有哪些检测指标可以作为停药的指标；标准疗程后已经出现HBeAg血清学转换的患者还应该巩固治疗多长时间；HBsAg持续下降者是否都应该治疗到阴转等。希望未来在临床实际工作中能够积累更多的循证医学证据，让更多的患者从聚乙二醇干扰素治疗中获益。
中华传染病杂志 2013年10月第31卷第10期