蔡晧东：乙肝病毒耐药后治疗的几个误区
导读：随着抗病毒治疗药物的广泛应用，乙肝病毒耐药变异成为困扰临床医师的重大难题。在抗病毒治疗耐药后，临床医生不仅要考虑如何制定下一步治疗方案，还要积极地与患者沟通，纠正患者对耐药的认识误区，帮助病人消除悲观情绪和顾虑。北京地坛医院蔡晧东医生是医患沟通的典范，她列出几个典型的认识误区解释如下，供大家参考。
作者 北京地坛医院 蔡晧东
最近收到几封乙肝患者的来信，发现许多患者在抗病毒治疗耐药后药物选择方面存在一些误区。今日选择几个比较典型的误区解释如下。
误区之一：耐药了，前面的治疗全白费了，还不如不治。
一位患者来信说，5年前他因乙型肝炎，肝功能异常，服用抗病毒药物治疗，开始用阿德福韦，后来改用替比夫定。近来发现耐药，转氨酶再次升高。他说：耐药了，转氨酶又回到了5年前未开始治疗时的水平，HBVDNA也反弹了，前面的治疗全白费了，还不如不治。
乙肝病毒感染是肝硬化和肝癌发生的危险因素。从慢性乙型肝炎的发展规律来看，反复炎症坏死所带来的直接危害就是肝脏纤维化和肝功能失代偿，间接危害是有可能因肝细胞过度增生发生基因突变，导致肝癌发生。慢性乙肝患者如果不治疗，5年内有12%～25%可能发展为肝硬化。肝硬化的患者如果再不治疗，5年内有20%～23%可能发展为肝衰竭，需要肝移植；有6%～15%发生肝细胞癌变。2003年，一共50多位患者参加了我们医院的一项恩替卡韦和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎对照的临床试验。有一位患者因为害怕SARS传染，不敢到我们医院取药，刚刚加入试验就自动退出。5年以后，除了这位退出临床试验的患者，其他患者无论其开始治疗的药物是拉米夫定或恩替卡韦，也无论其后来是否发生耐药，健康状况都很好。只有这位退出临床试验的患者患了肝硬化，最后还是服用恩替卡韦治疗。
误区之二：治疗多年最终还是耐药，吃到何时到头呀！
一位患者因为耐药，对抗病毒治疗失去信心，认为乙肝永远治不好了，对乙肝的治疗失去信心。他对治疗产生了厌烦情绪，吃药的依从性差了，而且产生了停药不治的想法。他对我说：治疗多年最终还是耐药，吃到何时到头呀！
目前已经很清楚，在抗病毒治疗后，乙肝病毒复制得到了抑制，肝功能改善，病情的进展就可以控制。在全球大规模的研究中，经过抗病毒治疗的患者肝硬化、肝功能失代偿和肝癌的风险都明显低于没有经过抗病毒治疗的患者。因此在这一段的治疗中，病人肯定是受益的，而且也为病人的进一步治疗赢得了时间和时机。
我给他举了一个例子，告诉他抗病毒治疗给广大乙肝患者带来的益处。我说：你知道在上个世纪没有抗病毒治疗以前我们医院的情况吗？那时候，我们医院有8个病区，都收肝炎病人，每个病区床位总是很满，住院常常需要排队，甚至要“走后门”。病房里的病人都很重，许多乙肝患者住院时都已经发展到肝硬化、肝衰竭了，还有许多乙肝患者三天两头地需要在我们医院住院治疗，成了我们医院的“常客”。现在有了抗病毒药物，以前的许多“常客”已经不见了，重症肝炎患者也很难见到了。绝大多数患者只要按时服药就可以正常生活和工作，几乎不会到我们医院住院治疗了。我们医院的肝炎病床减少了一半，床位常常空着。为了收入，医生到处找病人住院，医院也不得不改成综合医院。这就是抗病毒治疗给患者带来的益处。
耐药并不可怕，可怕的是对治疗失去信心。耐药后，只要换用其他有效的抗病毒治疗药物继续治疗，病毒则再次被抑制，肝功能很快又会恢复正常。我的许多治疗成功停药的病人都是以前曾经对拉米夫定耐药的患者，有些甚至达到了表面抗原的阴转。
误区之三：耐药就换治疗药物，以后会不会无药可治？等实在不行了再换药吧！
有一位患者服用替比夫定生育，生育后发生耐药，HBVDNA反弹从检测不到反弹到10的4次方，她给我来信，我劝她加用阿德福韦治疗。几个月后她来信说，她没有加药，还是吃的替比夫定。因为她想，耐药就换治疗药物，以后会不会无药可治？等实在不行了再换药吧！
从病毒变异到临床耐药是一个逐渐发生的过程。为了准确地反映这种从病毒变异到临床耐药的过程，医生们把病毒变异后的耐药分为基因耐药、病毒学耐药和临床耐药三个阶段。“基因耐药”是指在抗病毒治疗过程中体内乙肝病毒基因组产生了变异，形成新的耐药性病毒基因序列，但这种耐药病毒株在体内的量很少，还没有形成“气候”，只能通过病毒基因的检测查到变异病毒株；“病毒学耐药”是指在基因耐药的基础上继续发展，变异病毒株逐渐增多，由于它们的复制，使血中HBV DNA水平反弹，一般在(1×103)～(1×106)拷贝/毫升之间，还没有造成肝功能异常和明显的肝脏组织学损伤；病毒学耐药继续发展，HBV DNA水平上升至1×106拷贝/毫升以上，最终出现肝功能异常、肝脏组织学损伤，即发展到“临床耐药”阶段。
对于拉米夫定耐药后的治疗，意大利的医生早在几年前就有一个非常著名的研究。他们把病人分成两组，第一组病人在病毒学耐药阶段早期更换治疗方案(改用阿德福韦酯单一治疗或用拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗)，第二组病人在发现耐药后继续用拉米夫定治疗，直到发展为“临床耐药”阶段才改变治疗方案。结果发现：第一组病人中，改用阿德福韦酯单一治疗或用拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗的结果相差无几；而第二组病人则不同，阿德福韦酯单药治疗的病人只有38%达到了病毒学应答，拉米夫定+阿德福韦联合治疗的病人有81%达到了病毒学应答。说明耐药后改变治疗方案越早疗效越好，用药越少。因此，发现耐药后应及时改用其他有效的抗病毒药物治疗。
误区之四：耐药后治疗常常需要联合治疗，这样吃药越吃越多，能不能单独使用恩替卡韦？
一位患者在拉米夫定耐药后到医院请教医生。医生建议他加用阿德福韦联合治疗。他不愿意吃两种药物，只用阿德福韦一种药物治疗。结果疗效欠佳。只好听从医生的建议，选择拉米夫定+阿德福韦联合治疗。但他总认为这样治疗吃药越来越多，可能会增加不良反应，又听说恩替卡韦抗病毒作用强，耐药率低。他认为医生不给他用“好”药，来信问我，能不用改用恩替卡韦单药治疗？
耐药后的治疗药物选择主要根据药物间有无相同的乙肝病毒耐药位点来决定。由于阿德福韦与恩替卡韦的耐药位点不同，在阿德福韦耐药后，可以选择改用恩替卡韦单药治疗。拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦有相同的病毒耐药位点。在拉米夫定和替比夫定耐药后，尽管恩替卡韦的抗病毒作用较强，耐药率较低，但改用恩替卡韦单药治疗后，即使剂量加倍，5年后仍有40%的患者再次发生耐药。因此，医生往往在拉米夫定或替比夫定耐药后选择使用阿德福韦，但由于阿德福韦抗病毒作用较弱，所以常常采用原来的药物加阿德福韦联合治疗。替诺福韦在我国上市后则可以改变这种情况，因为替诺福韦的抗病毒作用较强，且与拉米夫定、替比夫定无相同的耐药位点，在拉米夫定或替比夫定耐药后可以改用替诺福韦单药治疗。