作者 北京大学第一医院感染疾病科 王贵强
核苷（酸）类似物是治疗慢乙肝的里程碑式的药物，这类药物可以有效抑制病毒复制，减少肝细胞炎症坏死，进而减少肝硬化、肝癌这类终末期事件的发生。但这类药物的缺点就是有一部分病人会出现耐药，而一旦耐药出现后这个药就无效了；而无效的结果是肝病可能再次发作。因此，在慢乙肝治疗中，耐药是个非常大的问题，不但病人非常关注，也是医生们十分关注的话题。
慢性乙型肝炎耐药的发生主要是选择性耐药。乙肝病毒的复制是非常活跃的，每毫升血液里可以达到109，甚至1010的水平，这么大量的病毒复制应该说每一个突变位点的病毒株都可能存在。在抗病毒过程中，敏感的病毒株被抑制住了，而慢慢地，不那么敏感的耐药株就被筛选出来了。所以，乙肝耐药是一个选择性耐药的过程，需要一段时间来筛选。
目前，在我国上市的核苷类似物有：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定四个药。其中，拉米夫定最早上市，所以很多病人应用它而受益，但同时这个药的耐药发生率也最高。大规模的临床试验产生过相关的数据：拉米夫定一年的耐药发生率为20%多，两年大概为40%，三年50%，四年时约为70%；阿德福韦相对要低一些，一年的时候很少，两年为3%-5%，而五年的时候30%左右的病人会耐药；目前，替比夫定没有三年的数据，两年的耐药率大概为20%左右；相比而言，恩替卡韦是耐药率最低的一个药，就目前来看，五-六年的长期治疗后，耐药率也是低于2%。
如何预测耐药？
目前，这几类核苷（酸）类似物都有相对固定的变异位点，耐药基因检测是通过检测这些耐药位点来评判耐药的发生情况。当病人还没有出现明显的病毒反弹，耐药基因检测可以早期就发现耐药株的存在。不用等到病毒学突破，就可以更早进行干预，及时挽救治疗，目的是减少肝炎的发生。此外，耐药基因检测有助于选择耐药后的处理方案。例如，拉米夫定有好几个耐药位点，通过检测可以发现是哪个位点耐药，从而选择合适的后续治疗方案。所以，我们建议患者，如果出现病毒学突破之后，有条件的话应该做一下耐药位点的检测。大部分医院的耐药基因检测是在出现病毒学突破之后才做的，比如乙肝病毒从阴性变为阳性后。因为，病毒量太低的时候，检测不到。所以，这个项目并不是临床上的常规检查项目。
针对病毒量的检测，我们采取的是这样的方法：在慢乙肝治疗过程中，病毒量在103以上时，可以用国产试剂检测；当治疗一段时间后，国产试剂检查不到，可以应用更敏感的进口试剂检测，如果病毒量很低，进口试剂也检测不到的话，我们就放心了；但如果国产试剂检测不到，而进口试剂检测的病毒量一直在700、800左右持续，说明病人的耐药风险也大大增加。
我们还有一些预测的方法，如个体化治疗：当病人治疗半年后，看病人的治疗反应，从而帮助判断患者后续耐药的概率。例如，当一个病人应用拉米夫定或替比夫定半年后，如果病毒量被压得很低，甚至检测不到，那么两年后耐药的风险也是很低的。
此外，应用拉米夫定后再换用恩替卡韦后，耐药发生率会增加，这就是可能存在针对拉米夫定预存耐药。这也是临床上的检查之一，在治疗过程中，需要更换药物的病人可以做相应耐药检查。
核苷（酸）类似物耐药后，如何处理？
在乙肝治疗过程中，抗病毒是最重要的，从长期治疗的角度来看，强效低耐药的药物是优先选择。
恩替卡韦需要病毒突破三个位点后才能发生耐药，而拉米夫定、阿德福韦只需要病毒突破一个位点就可以耐药了。而一个位点耐药会更容易，而三个位点的耐药变异就相对困难。
拉米夫定一旦出现耐药后就需要处理。然而，拉米夫定出现耐药后换用恩替卡韦的治疗反应并不好。因为有交叉耐药，拉米夫定出现耐药后，恩替卡韦的耐药风险会大大增加。有数据表明，拉米夫定耐药后的病人换用恩替卡韦并加量使用，五年耐药率是50%，也就是说会有一半的病人出现恩替卡韦耐药。
目前，针对拉米夫定耐药，国内外指南的首选建议是换用替诺福韦。但是目前国内没有替诺福韦，所以在拉米夫定的基础上加上阿德福韦联合治疗，这时大部分病人可以解决问题。然而，仍然有少部分的病人效果并不好，因为阿德福韦的抗病毒作用较弱，有些病人的HBV-DNA迟迟不能转阴，一旦转氨酶升高、肝炎发作就比较麻烦。
替比夫定的耐药和拉米夫定的处理差不多，因为替比夫定的耐药位点204I和拉米夫定是共同的，所以，耐药之后基本上也是加阿德福韦这个方案。国外的指南推荐的是替诺福韦，但没有替诺福韦的情况下，也可以换用和拉米夫定耐药后类似的方案。
而阿德福韦耐药后，可以加上拉米夫定；或者加上替比夫定；患者换用恩替卡韦也是可以的，因为都没有交叉耐药；但联合拉米夫定或替比夫定是最好的。
理论上，核苷（酸）类似物耐药后可以选择干扰素治疗，但还是要根据病人的具体情况区别对待。如果病人的转氨酶也出现升高了，干扰素治疗就是很好的机会；但如果转氨酶升高10倍以上，并且患者出现黄疸，这时就不建议干扰素治疗了。所以，核苷类似物耐药后能否换用干扰素还需要具体分析，目前临床证据并不是很多，也是在探索过程之中。
如何减少耐药的发生？
一 适应症的选择，要选择处于免疫活化期的慢乙肝病人，而非携带者。因为免疫耐受的人发生耐药的几率很高，而处于免疫活化期的患者本身机体免疫在和病毒斗争，再加上药物就可以双管齐下，这样发生耐药的风险也会降低。
二 药物的选择，即首先选择强效低耐药的药物，可以降低长期治疗耐药的发生。
三 适当应用联合治疗。初始联合治疗一直存在争议，指南也没有明确推荐。但是，对于肝硬化且高病毒载量的病人，可以建议初始联合治疗，主要是拉米夫定和阿德福韦的初始联合治疗。但这两个药联合是否就比单用恩替卡韦效果好，目前没有太多的资料。此外，国产拉米夫定和阿德福韦联用的价钱还是比单用恩替卡韦便宜。所以，从经济等方面考虑，联合治疗也是一个降低耐药发生概率的方法。
四 耐药监测、随访，从而实施优化治疗、个体化治疗（也是路线图的概念）。使用核苷类似物以后，如果没有选择强效低耐药的药物，就一定要随访监测。一般以半年作为评价点，如果效果好，就继续使用；如果不好，就要赶紧进行调整。这是降低耐药发生的一个重要的手段。
因此，控制、降低耐药是在初始选择的时候就要考虑选择方案，监测过程中及时发现耐药并挽救治疗，从而减少耐药的发生、降低肝炎的活动风险。
总结
首先，强调抗病毒治疗是关键。虽然耐药会影响抗病毒的效率，会使抗病毒的效果打折扣，但耐药并不可怕。其次，在抗病毒治疗前，的确要考虑耐药的发生。因为一旦出现耐药就会出现疾病的进展，尽管是概率问题，但如果摊上了就是大事。所以，最好优先选择强效低耐药的药物。再次，密切随访，定期监测，及时发现耐药的迹象以便及时调整治疗方案。
（整理自好大夫在线王贵强教授采访视频）