【专家视点】如何提高乙肝患者e抗原血清学转换？
作者 第三军医大学西南医院 毛青教授
一、什么是e抗原血清学转换？
乙型肝炎病毒，也就是我们通常讲的乙肝病毒，它含有四种抗原，我们在血清里能够测到的有两种，一种是表面抗原，一种是e抗原，另外还有X抗原和C抗原，通常我们在血清里测不到，或者不去检测它。表面抗原和e抗原是诊断乙型肝炎重要的两个标记，这两种抗原刺激机体，可以产生相应的两种抗体，一种是表面抗体，第二种是e抗体。我们通常在血清里还会测另外一种抗体，就是核心抗体。表面抗原、表面抗体、e抗原、e抗体、核心抗体，就组成了老百姓讲的“两对半”。如果是表面抗原，e抗原加上核心抗体阳性的话，就是通常所说的“大三阳”，如果是表面抗原，e抗体和核心抗体阳性的话，这就是通常所说的“小三阳”。“大三阳”变成了“小三阳”，本质上就是e抗原变成了e抗体，也就是我们专业上所说的实现了e抗原的血清学转换。
如果仅仅是一个“大三阳”的病人，肝功能正常，转氨酶不高，没有黄疸，彩超显示肝脏的回声都是正常的，脾脏也不大，这种情况下，即便是“大三阳”，从疾病的状态来讲是属于稳定的，可以叫携带状态。转成“小三阳”以后，往往是发生了一次疾病，也就是说乙肝发作过一次，机体发生了免疫清除过程，就实现了“大三阳”变成“小三阳”。这种状态有两种情况发生，一种是自发的发生，一种是用药物以后所引起的，实现了“大三阳”变成“小三阳”。一般情况下，“大三阳”变成“小三阳”以后，疾病往往处于相对稳定的状态。
如果是一个幼年就感染慢性乙型肝炎病毒的患者，往往会经过四个阶段。第一个阶段是免疫耐受，即“大三阳”的状态，有病毒复制，但是转氨酶正常，没有疾病的进展。第二个阶段，转氨酶增高，出现一次免疫激活或者免疫清除的过程。出现这个过程以后，有一定比例的患者，就会变成“小三阳”，变成“小三阳”以后就形成一种免疫控制期，这个时候往往疾病处于相对稳定和静止的状态。另外，病毒复制的水平也相对较低，这种状态在专业上把它称为免疫控制期。这个时期对于不同的患者，时间的长短是不一样的。经过一定的时间以后，又会出现病毒再活动的时期。所以幼年感染的乙型肝炎患者往往会出现四个阶段，第一个是免疫耐受期，第二个是免疫激活期，第三个是免疫控制期，第四个是免疫再激活期。
二、如何获得或提高e抗原血清学转换的机率？
现在治疗乙肝的药物分两大类，一类是干扰素，根据药物在体内代谢的快慢分为普通干扰素和长效干扰素。另外一类药物就是核苷类似物，或者叫核苷酸类似物。我们国家上市的有四种，拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替比夫定。这两类药物的作用机制完全不一样，干扰素主要是通过免疫调节实现的抗病毒。核苷或者是核苷酸类似物是直接作用于病毒。这两类抗病毒药物实现血清学转换的概率并不是很高。干扰素相对高一点，干扰素如果实现血清学转换以后，反弹的比例也要低一点，血清学转换以后更加稳定。而核苷或者核苷酸类似物，实现血清学转换以后需要巩固治疗的时间要求更长，目前国家治疗指南规定，如果实现血清学转换以后，至少要再用药一年以上才能停药。
我们现在要求的是在基线，也就是开始治疗的起点上，要对患者有一个很好的把握。免疫激活，也就是说临床表现上要有转氨酶的升高，大于正常值两倍以上，有一定的病毒水平，才开始抗病毒治疗。如果是一个“大三阳”的病人，转氨酶是正常的，没有免疫激活的情况下，是不主张用抗病毒药物的，没有疗效。所以要实现“大三阳”转“小三阳”的第一步，就是基线要把握好。一定要选择患者疾病在发生时，也就是说在急性发作的过程当中，这个时候用抗病毒药物比较好。当然，有些患者例外，比如已经有早期肝硬化了，这些患者就例外。第二步，药物的选择，选择干扰素，还是选择核苷类似物，核苷类似物又选择哪一种。
干扰素类的药物，血清学转换率相对于核苷类似物来讲要稍微高一点。不同的疗程，比如一年、两年、三年的时间，转换率是不一样的。干扰素，一年的时间大概是30%，。现在干扰素的疗程也没有一个很固定的疗程，一般主张至少要用一年。四种核苷类似物当中，目前来讲，实现e抗原血清学转换相对比例较高的是替比夫定。临床研究认为和干扰素的血清学转换的水平是差不多的。如果一个“大三阳”的病人，转氨酶高出正常水平两倍以上，甚至更高一点，年轻或者是没有生育的患者，我们往往会选择替比夫定。因为它有一个优点，就是对于妊娠是安全的。当然，这种情况也可以选择干扰素，因为干扰素的疗程是有限的，比如打一年，或者一年半，可以停药，不影响日后的生育。药物的选择还是很个体化的。不同的医生有不同的选择，或者同一个患者，都可以有一种、两种，甚至是多种的方案，撇开了患者本身的意愿，就是从专业的角度来讲，都很难权衡哪一个方案对某一个患者是最优秀的，我个人认为是这样的。一旦选定了治疗的方案和时机之后，就要在治疗的过程中不断的观察、评价。所以说治疗过程中定期的随访是至关重要的。
三、在乙肝抗病毒治疗过程中如何预防肾损伤？
关于肾脏损伤，一类是乙肝相关性的肾病，就是感染乙型肝炎病毒的人，有一部分人会出现肾脏的损害，比如说有蛋白尿。然后做肾脏的活检，在肾脏的系膜上边找到乙型肝炎相关的抗原的沉积等等，可以做肾穿刺来确诊这个疾病。另外一种情况，我们叫肝肾综合症，这是比较常见的一种情况，往往在肝硬化的中晚期患者有发生。还有一部分是肝衰竭的患者可以发生。肝硬化的晚期，因为肾灌流不好，大量的腹水等等，很多综合的因素导致肾脏的损伤。当然还有其他的免疫损伤等等。另外就是药物，目前来讲，在四个核苷类似物里，阿德福韦酯有潜在的肾损害风险。所以已经有肾损害的患者，不要去选用阿德福韦酯，这个是有潜在风险的。比如说基线治疗，一定要查肾功能，如果已经有乙肝相关的肾病了，这个时候就不要再用阿德福韦酯。
没有药物可以预防肝、肾的损伤，唯一的预防就是不要去害它，不要用药去害它，不要用毒物去害它。最好的方法就是加强监测，将损害降低到最低。还有是尽量减少使用对肾脏有损害的药物，比如肝病病人在使用抗生素时尽量少用氨基糖类的药物。另外，我们说的肾损害和中医说的肾亏不一样。在门诊经常听到病人问：吃这个药之后，腰疼，是不是肾就受损了？这样理解是不对的。几个抗病毒药物里面，前面讲到阿德福韦酯有潜在的肾损害，但是总的来说，现在用10毫克剂量的，安全系数还是很高的，大家也不要过分担心。
最近两年有学者研究报道，替比夫定在使用过程可以改善肾脏状况，比如治疗肝硬化病人，重肝病人，肾脏的改善似乎比其他药物有优势。这个药物为什么使用之后对肾功能有改善作用，是个伴随现象，还是有新的更多的机制？这个还需要更多的研究去证实，第一证明它是否确实有保护作用，另外，希望能够找到保护作用的机制。
（根据好大夫在线毛青教授采访内容整理）