北京地坛医院 蔡皓东 郑红 崔振宇
新一代的核苷类抗病毒药物拉米夫定治疗乙型肝炎的疗效及安全性已在前期的临床试验中得到肯定。但由于其疗程长且在我国刚刚上市，因此在临床应用中，正确掌握临床适应证，严密观察不良反应和保证用药的安全是非常重要的。
一、 适应证的探讨
拉米夫定能够有效地抑制HBV DNA的复制，降低血清转氨酶的水平，使肝脏炎症、坏死和纤维化的组织学改变得到明显改善。因此，该药是目前治疗慢性HBV感染的有效药物，可用于治疗血清HBV DNA阳性的HBV感染者。但不同临床状态的患者对药物的反应不同。
Chien对345例用拉米夫定治疗的乙型肝炎患者的疗效进行了再分析，发现在用拉米夫定100mg/d治疗52周的患者中，HBeAg的血清转换率(SR)与治疗前ALT的水平相关。治疗前ALT高于正常上限(ULN)5倍以上、2～5倍和2倍以下的HBeAg的SR分别为64%、26%和5%(p<0.001)。Lai等观察结果也表明治疗前ALT的水平高于ULN2倍以上的患者疗效较好。Dienstag等的一项前瞻性研究也表明其临床疗效与治疗前HBV DNA和ALT的水平相关。Mutimer等在用拉米夫定预防肝移植后HBV的再感染的研究中发现，治疗前高病毒血症的患者对拉米夫定的疗效差，这些患者血清中可能存在耐药的变异株病毒。我国的研究结果与国外大致相同。
研究证实拉米夫定对前C区变异的HBV感染同样有效，因此认为该药也适于治疗HBeAg阴性、抗-HBe阳性和HBV DNA阳性的患者。拉米夫定治疗与预防肝移植患者的复发性乙型肝炎和乙型肝炎相关性肝硬化的疗效已肯定，但较其他患者更易发生耐药，这可能是由于这些患者往往同时接受免疫抑制剂治疗的结果。Lai等认为，应用拉米夫定治疗无症状HBV携带者4周后，所有患者HBV DNA的水平均减少90%以上，但停药后又回到治疗前的水平。因此，目前一些学者认为对于HBV感染的无症状携带者不应盲目应用拉米夫定治疗。另外，Taie等报道1例伴有HBV感染的非霍奇金淋巴瘤的患者在化疗期间发生重型肝炎。肝炎好转后，为了进一步化疗，他们采用拉米夫定300mg/d预防性治疗。患者的HBV DNA很快阴转，使患者安全地渡过了化疗，并成功地完成了自体干细胞移植。他们认为，感染了HBV的肿瘤患者，在化疗前应用拉米夫定可防止肝功能衰竭。Lau等报道，拉米夫定治疗丁型肝炎无效。
根据以上研究，我国“拉米夫定临床应用专家指导小组”提出了拉米夫定治疗乙型肝炎患者的选择对象。
(一) 适合治疗对象
按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性乙型肝炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合下列标准：HBeAg阳性，HBV DNA阳性(杂交法)，ALT高于正常，胆红素低于50μmol/L。
(二) 研究观察结果
1.慢性乙型肝炎年龄在12～16岁的患者，具有病毒复制指标阳性及血清转氨酶升高；2.代偿期肝硬化伴有活动性病毒复制的患者；3.无症状HBV携带者(尤其是肝活检发现有肝炎证据者)，伴有活动性病毒复制，偶尔有过肝功能不正常者。
二、 不良反应的报道
拉米夫定在临床上用于治疗HIV与HBV感染已超过万人，根据国内与国外的观察，不良反应少见。到目前为止，根据美国Reactions数据库检索到的不良反应，明确由拉米夫定所致的报道很少，其中过敏反应仅有2例。Zerboni等的研究认为12例艾滋病患者甲沟炎与拉米夫定相关，目前尚无其他类似报道。拉米夫定与其他抗病毒药物并用后对脂肪代谢、血液系统、代谢系统的影响主要见于同时应用大剂量蛋白酶抑制剂的HIV感染者中，其相关性尚待进一步观察。
三、 病毒变异问题
业已明确，较长时期地应用拉米夫定可引起HBV的DNA聚合酶活性区发生变异(YMDD变异)，对拉米夫定产生耐药性而影响疗效。病毒变异的发生率随着用药时间的延长而增加。Lai等认为，病毒变异后尽管出现ALT的升高，但其平均水平仍低于治疗前。Chayama等的研究证实，HBV的YMDD变异株的复制能力低于野毒株，因此在变异后很少引起肝病恶化。停药后，野毒株又再次再现，这对再次应用拉米夫定治疗有一定的意义。Marzano等在用拉米夫定治疗1例肝移植后复发性乙型肝炎患者时发现，在第1次出现YMDD变异后，停用拉米夫定一段时间后再次应用仍然有效，但很快出现再次耐药。姚光弼等对18例服用拉米夫定后发生YMDD变异的患者进行了研究，认为如果患者临床情况稳定，即使ALT略有波动，HBV DNA增高，仍应继续服药。其目的在于继续抑制野毒株的复制，仍可维持临床疗效。若患者出现失代偿表现，应停止拉米夫定的治疗。在拉米夫定的治疗过程中，定期监测血清ALT和HBV，对早期发现耐药的患者是十分必要的。
四、 疗程与停药问题
由于拉米夫定停药后会出现HBV DNA的反跳，因此其治疗乙型肝炎的适当疗程目前还没有定论。Dienstag等用拉米夫定100mg/d治疗HBeAg阳性的乙型肝炎患者24例，治疗18个月后有9例(38%)患者的HBeAg阴转，5例(21%)发生HBeAg的血清转换。HBeAg转阴的14例中7例患者停药。停药的患者随访6个月，6个月后进行HBV的血清学检测，结果这些患者仍保持HBeAg阴性的状态，因此建议，在证实HBeAg阴性或血清转换后可以停用拉米夫定。我国专家认为停药标准为：1.达显效(HBV DNA阴转、ALT正常、HBeAg/抗-HBe血清转换)患者，继续用药3～6个月，仍为显效者，可停药观察；2.治疗1年无效者；3.治疗期间发生不良反应等；4.治疗期间合并妊娠者；5.出现病毒变异和耐药性，伴有临床恶化者；6.患者依从性差，不能坚持服药者。
停药后，继续随访观察6～12个月，每3～6个月复查HBV DNA、HBsAg、HBeAg和肝功能ALT、AST等。对于发生停药后肝病加重的患者，应用肾上腺皮质激素治疗有效，但需慎重。国内经验表明用静滴甘草酸制剂有效。
五、 联合治疗问题
已有许多关于与其他抗病毒药物联合应用的研究。与干扰素联合应用的结果令人失望。Nita等的研究表明对拉米夫定耐药的HBV对阿德福韦和洛布卡韦敏感，但洛布卡韦的长期毒性试验未过关。联合应用其他抗病毒药物，减少其耐药变异的发生，以及对于拉米夫定耐药的患者改用其他药物是将来研究的重点。有人认为，肾上腺皮质激素激发治疗后再用拉米夫定治疗可能提高其疗效，但尚未得到广泛认可。
已有许多学者提出拉米夫定与免疫调节剂联合应用可能提高疗效，减少其耐药的发生，但目前尚缺少有力的临床证据。
六、 妊娠妇女和儿童的用药问题
目前妊娠妇女和儿童应用拉米夫定的临床研究尚无定论，因此我国目前暂时规定妊娠妇女和12岁以下的儿童HBV感染者不用拉米夫定治疗。但国外的研究已证实，拉米夫定用于治疗儿童的艾滋病和阻断妊娠妇女HIV的母婴传播是安全有效的。在今后研究中，拉米夫定用于阻断HBV的母婴传播和治疗儿童中的HBV感染可能会取得较大的进展。