国家药监局迟来的通告:乙肝药比夫定可致肌溶症
核心提示：“它（替比夫定）抗病毒比拉米夫定要强，价格又不如恩地卡韦贵，所以上市后许多医生愿意用这个药，现在药监局一通报，又一下不敢用这个药。”
南都周刊9月9日报道 2010年7月底，国家药监局（SFDA）一份通告，在数以百万计的乙肝患者中激起不安：他们服用的乙肝抗病毒药物—替比夫定（商品名：素比伏）和拉米夫定，可能引起罕见的不良反应—横纹肌溶解症，而这种疾病，严重的话会导致急性肾衰竭或多种脏器功能衰竭，进而危及患者的生命。相比拉米夫定，替比夫定的横纹肌溶解症发生率相对高一些，所以更为人所担心。
相比这份迟来的警示通告，是三起有迹可循的死亡病例：2008年12月，年仅18岁的安徽青年李力立，在服用替比夫定10个多月后，发生横纹肌溶解症而死亡，引发了一场长达1年多的官司；而在李力立之前，浙江省就已有两人，服用替比夫定后出现横纹肌溶解而死亡。
他们的生命已经无法挽回。而国家药监局这份通告，却让不少乙肝患者心生恐慌：替比夫定与横纹肌溶解症之间，有怎样的关联？这药还能安全使用吗？
北京地坛医院主任医师、《药物不良反应杂志》副主编蔡晧东，接到许多网民的咨询。在她看来，这并不意味着替比夫定和拉米夫定的安全性存在问题。
“替比夫定确实是有不良反应，它就像个淘气的孩子。但只要医生看紧一点儿，它就不会出这个问题了。”蔡晧东说，“我们参加研究的医生会督促病人，发现问题会及时处理。所以这个药在我手里头用，它就很安全，但不了解药物不良反应的医生或者遇到依从性不好的患者，它就变得不安全了。”
乙肝药物导致肌肉溶解？
2006年12月，当时只有16岁的李力立检查出乙肝，开始在安徽医科大学第一附属医院接受治疗。2008年1月31日，李力立根据医生的建议，服用替比夫定，一天一片，治疗时间是一年。
替比夫定商品名为“素比伏”，是诺华公司2007年2月在中国新上市的抗乙肝病毒药物。中国是乙肝大国，约有两三千万慢性乙肝患者需要治疗，而实际上估计至少有500万人在服用核苷类抗病毒药物。其中，拉米夫定在中国应用已有十余年，服用人数估计在200万以上。替比夫定的抗病毒作用强于拉米夫定，到2009年年底全球已有近10万患者服用，其中相当一部分是中国患者。
然而一年不到，2008年11月，李力立开始出现肌肉疼痛、无力等症状，当年12月8日遵医嘱停药，但病情持续加重。同年12月25日，李立力父母不得不将儿子转至上海瑞金医院治疗，但为时已晚。4天后，李立力离世。上海瑞金医院给出的死因是：横纹肌溶解综合症导致的多脏器功能衰竭。
位于上海的司法鉴定科学技术研究所司法鉴定中心出具的鉴定意见书认为：“李力立系服用抗乙肝病毒药物替比夫定所致的肌损害基础上，改用抗乙肝病毒药物拉米夫定进一步加重其损害，终致广泛的横纹肌溶解引起多器官功能衰竭死亡，属严重药物不良反应病例。”
然而，在当时的“替比夫定说明书”上，并没有提示横纹肌溶解的风险。对此，诺华公司给《南都周刊》的回复中提到，根据中国有关法律法规以及国际惯例，药品说明书应当由药监部门予以批准后才能使用，在大型临床试验中没有观察到横纹肌溶解，所以是不允许放在说明书里面的。
李力立过世6天后，也就是2009年1月4日，诺华变更了药物说明书，增加了“非常罕见横纹肌溶解的报告”字样。
前述司法鉴定意见书同时认为，“安徽医科大学第一附属医院对李力立的医疗行为存在一定不足，即医疗过失，属次要责任。
李力立父母的两纸诉状，分别将儿子生前就诊的安徽医科大学第一附属医院和替比夫定的生产厂家诺华制药告上了法庭。
据《大河报》报道，安徽医科大学第一附属医院认为，替比夫定的说明书上并没有横纹肌溶解综合症的提示。李力立的死，北京诺华制药应负更大责任。最终安徽医科大学第一附属医院赔偿了李力立父母24万元，并与李家达成了和解。
李家与诺华则进行了一场官司拉锯战。记者获悉，他们在2009年12月14日递交给北京市昌平区人民法院的起诉书中认为，“诺华公司在药物说明书上未对药物可能引起横纹肌溶解作出警示，未对需定期监测肌酸激酶作出警示”。
而诺华公司在给媒体的回复中称，对安徽患者家属遭遇的极大痛苦表示深切同情，因为患者生前曾使用过多个抗病毒药物，其中包括替比夫定。对于这个死亡事件，诺华做了大量的医学调查和研究工作，得出的结论是患者的死亡原因非常复杂，而且患者死亡和服用替比夫定药物之间并没有直接的联系。
双方各执一词，这场牵涉到制药业巨头的官司引来诸多媒体的关注，也让更多的乙肝患者和一线临床医生了解到，服用替比夫定可能引起的横纹肌溶解症。正因于此，促使国家药监局于今年7月，通报了替比夫定和拉米夫定可能引起罕见严重不良反应—横纹肌溶解。
两例死亡病例
今年5月，李家与诺华制药达成赔偿和解协议。但是，李力立并不是此药第一例不良反应的受害者。
诺华公司给《南都周刊》的回复称，2008年10月，诺华公司收到了来自北京的全球首例确诊的横纹肌溶解病例报告，这位患者经过治疗后已经完全康复。随后，诺华公司提出了说明书更新的申请。2009年1月4日，新说明书加入了“罕见横纹肌溶解”的不良反应。
实际上，在诺华公司声称的2008年10月首例确诊的横纹肌溶解病例之前，浙江已经有两例服用替比夫定后发生横纹肌溶解死亡的病例。
不过，诺华公司并不认为自己与浙江两例死亡病例存在关系。2010年3月，时任北京诺华制药有限公司首席科学官孔赋诚博士接受《合肥晚报》采访时说，诺华公司知道浙江出现的两例死亡病例，并在第一时间上报给了国家药监局。但孔赋诚称死亡原因不是横纹肌溶解。
《南都周刊》记者在两篇正式发表于学术刊物上的文章中，却找到了不一样的说法。
在2010年5月《中国药物警戒》杂志上，浙江省金华市药品不良反应监测中心朱瑞银及其同事，在《替比夫定致横纹肌溶解死亡1例》文章中称：2008年7月24日，浙江金华一位19岁男性患者在入院4天后死于横纹肌溶解导致的多脏器功能衰竭，而患者在最近一年多的时间使用替比夫定，与发生横纹肌溶解的时间关联性最大。
同年7月27日，浙江宁波解放军第113医院也收治了一位服用替比夫定后被诊断为横纹肌溶解症的25岁男性患者，该病人在入院后第9天死亡。这例死亡病例被收录在2010年4月《药物不良反应杂志》上，由解放军第113医院肾脏内分泌科医生吕飞娟及其同事报告：患者曾因四肢无力跌倒，被诊断为低钾性周期性麻痹，治疗时发现乙肝病毒感染。入院前10个月开始给予替比夫定治疗，肝功能逐渐好转。此次入院前8天，先是改用拉夫米定，入院后停用拉夫米定，但患者终因呼吸困难、循环衰竭而死亡。
真相是否被刻意隐藏？
无论是国家药监局、浙江省药监局还是诺华公司，都没有将这两例死亡病例向公众公开。
蔡晧东告诉记者，她听说过2008年浙江省的2例死亡病例。“当时通报的范围比较小，只是浙江省，也没有和其他省市共享这个药物不良反应的信息，而且那会儿药厂还有点儿遮遮掩掩的，不太愿意公开信息。像我们这些专门研究不良反应的人会知道，但其他地方的临床医生知道的可能不多。”
据知情人士透露，2008年10月15日，国家药监局曾向各地药监局下发了《关于2例素比伏死亡病例保管有关事宜的通知》，但这并非公开发布的文件，其具体内容至今还不为人所知。
而浙江省药监局2008年10月21日的一份内部文件也显示，国家药监局药物不良反应中心，收到了诺华公司报告的在浙江省境内发生的2例素比伏死亡病例。
这份内部文件还显示，浙江省药监局药物不良反应监测中心进行了现场调查，作出了初步的关联性评价，认为这两例患者属于严重的药物不良反应案例，要求相关监测机构和医院，高度关注替比夫定临床使用的安全性问题，并建议对正在使用替比夫定的患者，定期进行肌酸激酶、血象pH等检查，若发生肌肉酸痛的症状立刻就诊。
但这份文件的流传范围，仅限于浙江省。据多家媒体报道，李力立家的代理律师程林2009年调查取证时，曾以律师函的形式向浙江省药监局和国家药监局调阅相关材料，但均无功而返。律师尚且无法从药监部门获取相关的信息，更何况公众和广大乙肝患者？
熟悉药物不良反应通报流程的蔡晧东表示，药监局发布药物不良反应通报通常非常慎重。是药三分毒，服药后患者死亡的情况也不少见，但死亡有好多种因素，可能与患者本身疾病有关，在没有确认与药物有关之前，不会贸然发通报。实际上，以前中国的国家药监局都是跟着国外跑，国外通报了哪个药物，中国也通报哪个，“这次没跟着国外跑，国外没通报，咱们先通报了”。
记者在国家药监局的网站上发现，国家药监局此前向公众发布过3次有关替比夫定和拉米夫定的不良反应信息。
2008年3月15日发布的《药物警戒快讯》中写明：“欧洲药品管理局发布信息，建议在诺华生产的替比夫定说明书中加入新的警告，慢性乙肝患者在使用替比夫定存在发生周围神经病变的风险。”同年5月5日，国家药监局又一次发布《药物警戒快讯》，这一次引用了加拿大卫生部网站的消息，称“替比夫定与干扰素同时使用可导致周围神经病变”。
出现药物不良反应后，一般由患者、医生上报到药厂或者相关药物不良反应机构。像诺华公司，有专职机构监测药物上市后不良事件，会在24小时以内把所有监测到的不良反应进行报告。而数据表明，在向药监部门报告药物不良事件方面，诺华确实做得不错，2004年1月1日至2010年4月30日，国家药品不良反应监测中心收到替比夫定相关严重病例报告97例，其中70%来源于生产企业也就是诺华的报告。
2008年下半年开始，虽然开始陆续收到国内患者有关替比夫定的不良反应报告，但记者没有在国家药监局网站上查到类似的警示，直至2010年7月22日发布第30期《药物不良反应通告》通报，替比夫定和拉米夫定可能引起罕见的不良反应横纹肌溶解。
对此，李力立一案的代理律师程林说，他正和李力立父母商量是否起诉药监局，“这件事情上责任最大的是国家药监局，没有将药物不良反应的信息及时向社会公布，也没有规定药物出现未知不良反应后应该采取什么措施，这涉及人的生死问题，但这方面他们却没有做到，这是一种不作为。”
尊重生命换来的经验
尽管有关替比夫定可能引起的药物不良反应疑云重重，但多位肝病专家认为，这并不意味着替比夫定和拉米夫定的安全性存在问题。国家药监局的新闻发言人颜江瑛也称，横纹肌溶解的不良反应在临床上还是非常罕见的，如能尽早发现进行治疗，预后还是很好的。只有处理不及时，才会发展到横纹肌溶解的地步。
蔡晧东告诉《南都周刊》记者，拉米夫定是一种既能治疗艾滋病，又能治疗乙肝的药物。国内外医学文献显示，拉米夫定在治疗乙肝过程中，只有3例发生肌病和横纹肌溶解症和3例肾损害的报道，长期使用是非常安全的。而替比夫定是一种治疗乙型肝炎很有效的药物，被美国FDA批准为妊娠期间安全程度的B类药物，治疗4年肌肉相关不良事件的发生率为4%，其中确诊为肌病者仅0.9%，而横纹肌溶解实属罕见。
蔡晧东曾参加替比夫定上市前的临床试验，她向本刊记者证实，在临床试验中并没有出现横纹肌溶解的病例。但医生们发现，服用替比夫定的比服用拉米夫定的病人更容易出现血清肌酸激酶(CK)的升高，而这种酶的升高可能与肌肉损伤有关。但上市后，由于在中国的广泛应用，尤其是联合用药的患者增加，与替比夫定有关的肌病发生会有所增加，甚至导致横纹肌溶解症发生。
但参与临床实验的医生毕竟是少数，多数临床医生了解药物不良反应的途径，还是制药企业和国家药监局的网站上公开发布的信息。SFDA给《南都周刊》的回复称，广大医务人员及公众如需了解药物不良反应的详细信息，可以登录国家药监局的网站查询。
国内最大的乙肝患者论坛“肝胆相照”上，多名曾服用或正服用替比夫定的乙肝患者称，并没有得到来自医生有关药物不良反应的提醒，大多是通过说明书和上网，了解到替比夫定的不良反应信息的。而在沈阳，出于替比夫定安全性不了解，一些患者做出殴打医生等过激行为。
“它抗病毒比拉米夫定要强，价格又不如恩地卡韦贵，所以上市后许多医生愿意用这个药，现在药监局一通报，又一下不敢用这个药”。在蔡晧东看来，在医生这个层面，对替比夫定的用药多少有一些混乱。而乙肝患者完全没有必要因为药监局的通报过于担心，更不要盲目停药，随便换药，这个药基本上还是安全的，给患者带来的好处也明显高于那些少见甚至罕见不良反应的风险。
在北京302医院，服用替比夫定或服用会引起CK升高药物的，一般建议患者两个月查一次CK值。这家医院的刘士敬医生说，大医院可以有这个条件，但小医院根本没有这个条件。而且，一些大医院即使有条件，也没有相应的要求或制度。
李力立就没有被主治医生告知服用替比夫定后应该定期随访监测，在他服药后长达10个多月的时间内，从未检查过CK值。而他就诊的安徽医科大学第一附属医院，是卫生部首批三级甲等医院之一，也是安徽省规模最大的综合性教学医院。
前述浙江的两例死亡病例出现后，医院和地方药品不良反应监测中心也发表论文进行了反思。其中，金华那位19岁患者相继使用拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定三种抗乙肝病毒药物，却未对CK升高等不良反应进行及时有效的监测，最终导致横纹肌溶解症发生。宁波那位25岁患者服用替比夫定前,“医院未进行CK复查，也未考虑到患者原有肌病，用药期间未进行CK监测和肌肉症状的随访，从而导致患者横纹肌溶解的发生”。
实际上，在替比夫定上市前的临床试验中，虽然没有关于横纹肌溶解的病例报告，但2007年已经有公开发表的英文论文指出，临床研究显示，替比夫定引起肌肉症状的发生率为2.35%。替比夫定上市前后，也有多位国内外专家提醒，使用替比夫定的患者要注意监测CK水平及肌肉症状，出现肌病时立即停用替比夫定，以及其他可能导致肌病或CK升高的药物。但遗憾的是，这样的警示信息在很多医院和医生那里没有得到充分的传播和重视。
蔡晧东说，“新药相关的严重的不良反应的经验是病人的生命和鲜血换来的，我们应该尊重病人的生命和鲜血，（无论是药监局还是制药企业）获知不良反应信息之后，要及时告诉一线的医生，避免以后的病人付出生命的代价。”
(本文来源：南都周刊 作者：徐卓君 实习生：李北辰 蒋丽娟)