阿德福韦酯临床研究进展高级研讨会报道

    2009年8月15日，由《肝脏病学》（Hepatology）杂志中文版主办的阿德福韦酯“大师汇”临床研究进展高级研讨会在大连召开，旨在探讨阿德福韦酯的相关研究进展及临床应用中遇到的挑战与解决方案。上海华山医院张文宏教授、广州南方医院侯金林教授、北京地坛医院成军教授和吉林大学第一医院牛俊奇教授分别作报告。此外，各地专家还就核苷(酸)类似物应答不佳管理策略这一重要专题进行了分组讨论。现就会议主要内容作一介绍，希望对读者有所借鉴。

    国际指南对阿德福韦酯临床应用的指导意见

    张文宏教授在报告中谈到，亚太肝脏研究学会（APASL）指南主张，无论乙肝患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平处于2~5倍正常上限（×ULN）还是＞5×ULN，如果其ALT水平持续升高或者考虑有失代偿，都应该接受治疗，拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）均可作为一线用药。指南认为，ADV是高基因屏障药物，对绝大多数rtM204V/I 突变所致耐药的HBV感染有效，10 mg/d 剂量的安全性好。

    欧洲肝脏研究学会（EASL）指南建议，选用无交叉耐药的药物用于耐药后的救援治疗和应答不佳的处理。ADV主要耐药相关变异位点是N236T和A181T/V，与其他核苷类似物无交叉耐药（图1）。EASL指南与美国慢性乙肝治疗规范均推荐，在无替诺福韦的情况下，ADV是核苷类似物耐药预防和挽救治疗的重要选择。

    慢性乙肝患者抗病毒治疗应答不佳的管理策略

    侯金林教授在报告中指出，应答不佳是指抗乙肝病毒(HBV）药物治疗24周或48周时，HBV DNA载量较基线降低1 log10 IU/ml以上，但实时聚合酶链反应（PCR）法仍可检测到。研究显示，早期应答不佳，晚期耐药率高/应答率低。目前的核苷类似物都存在应答不佳的问题，非头对头研究显示，LAM、LDT和ETV治疗HBeAg（+）慢性乙肝患者24周应答不佳率分别为68%、55%（Lampertico. J Hepatol 2009, 50: 644）和55% （Leung. Hepatology 2009, 49: 72）。

     当前指南均推荐，ADV作为核苷类似物耐药患者挽救治疗的首选。研究证实，对于LAM 耐药患者，加用ADV继续治疗者的继发耐药率显著低于换用ETV者。新西兰甘恩（Gane）等研究显示，ADV治疗LDT耐药患者，起效迅速。意大利兰佩蒂科（Lampertico）报告，145例LAM耐药患者加用ADV治疗5年，耐药率为0%，89%患者重获持续病毒学应答。希腊哈吉延尼斯（Hadziyannis）等报告，41例LAM耐药HBeAg (-)患者加用ADV治疗5年，耐药率为0%，95%患者重获持续病毒学应答。

    Lampertico还对LAM耐药时加用ADV的时机进行了探讨，结果显示，基因型耐药时加用ADV疗效优于临床耐药的挽救治疗，一旦发生LAM耐药，早期加用ADV疗效更好。

    我国台湾学者廖运范（Liaw）与美国基夫（Keeffe）等提出，对于接受核苷类似物治疗24周，HBV DNA 为60~2000 IU/ml的部分应答患者，可增加另一种没有交叉耐药的药物或继续每3个月的监测；对于治疗24周，HBV DNA≥2000 IU/ml的不充分应答患者，可增加另一种没有交叉耐药的药物或换成另一种更强效的药物，且每3个月进行监测（图2）。EASL指南也对应答不佳提出处理意见，即对部分病毒学应答者，建议加用另一种无交叉耐药性的药物。

    ADV是唯一的核苷酸类似物（国内上市），也是唯一与其他核苷类药物没有交叉耐药位点的药物，贺维力是唯一具有充分长期循证依据的ADV。

    抗乙肝病毒治疗中的准种现象

    成军教授指出，准种是乙肝病毒存在的基本方式，是指不同病毒种群间核酸突变造成的序列差异一般不超过核苷酸总长度2%～5%，尚不构成病毒不同基因型或血清型，但存在基因序列差异即基因异质性的现象。不同的乙肝病毒准种群对不同的抗病毒药物敏感性存在差别。HBV 准种在抗病毒治疗下的适应度与耐药发生存在相关性，ADV抗病毒治疗下HBV变异准种的适应度下降可能与其耐药发生率低有关。

    核苷类似物与长效干扰素联合治疗的循证实践

    牛俊奇教授在报告中谈到，核苷（酸）类似物和长效干扰素各有利弊，两种治疗具有较强的互补性。目前各国指南对核苷（酸）似物和长效干扰素的联合治疗尚无明确推荐意见。EASL指南提出，聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）与LDT联合可加重药物的外周神经毒性作用，应避免此类联用。几项有关LAM和PEG-IFNα-2a或PEG-IFN α-2b联合治疗的研究显示，各项疗效指标尤其是HBsAg消失或转换率与单用长效干扰素相比无显著差异。

    有关ADV与长效干扰素联合应用的研究显示，两种药物具有良好的协同效应。2009年EASL年会上，塔基伯格（Takkenberg）报告，ADV和PEG-IFN α-2a联合治疗1年，停药随访2年，HBsAg消失率和转换率分别达到22%和17%（图3）， 停药后HBsAg消失率还能稳步递增，这种延后效应并不完全归功于干扰素, 在ADV单药治疗的研究中也有报告。Hadziyannis研究显示，ADV治疗5年达到病毒学应答后，停药随访4年，27%出现HBsAg消失。

    另两项相关研究显示，ADV和PEG-IFNα-2b联合治疗48周，HBsAg转换率达到17%， 能明显降低HBsAg滴度，抑制共价闭合环状DNA（cccDNA），而且，疗效会随着治疗时间延长而稳定递增，这与ADV单药治疗的特点有一定的相似之处。

    由此可以看出，ADV与长效干扰素联合治疗能显著提高 HBsAg消失率，显著降低cccDNA和HBsAg滴度。
  

    表1 EASL指南建议，选用交叉耐药性低的药物用于补救和应答不佳的处理（S：敏感 I：中间状态 R：耐药）

    
    图2 慢性乙肝抗病毒治疗应答不佳患者的管理策略

    图3 ADV与PEG-IFNα-2a联合治疗1年，停药随访2年，HBsAg的消失率与转换率

    分组讨论

    核苷类似物应答不佳管理策略的探讨

    1 早期预防与晚期挽救

    在上海瑞金医院周霞秋教授主持下，学者们展开热烈讨论，山东省立医院任万华教授谈到，目前，核苷类似物应答不佳管理策略主要是耐药挽救，而Lampertico对加药时机的研究显示，对LAM耐药患者，早期加用ADV病毒学应答好。目前越来越多的研究证实，早期应答不佳提示远期耐药率高或应答率低，这说明需要更早进行干预。未来的管理策略应该是在应答不佳时进行干预，以预防耐药发生。根据目前应答不佳和耐药都首选加用无交叉耐药药物的原则，耐药管理中的相关经验也适用于应答不佳的干预。

    2 加药与换药

    该组讨论由侯金林教授主持，张文宏教授在总结中谈到，研究显示，ETV治疗HBeAg(+)LAM耐药患者5年，累计耐药率达51%。有学者对耐LAM转换ETV后再发生耐药的10例患者改用LAM＋ADV联合挽救治疗，6个月结果显示，没有发生对LAM+ADV“原发无应答”。对日本LAM耐药患者的长期随访（中位期28个月）显示，ADV+LAM联合治疗的耐药率仅为1%。对21例LDT耐药患者研究显示，加用ADV治疗者的疗效优于单用ADV者。这些研究均证实，耐药发生后，联合ADV治疗优于转换治疗。

    3 应答不佳的评估时间点

    该组讨论由陆志檬教授主持，杭州市第六人民医院施军平教授在总结中谈到，研究显示，LAM治疗慢乙肝患者，24周HBV DNA 可预测104周HBV DNA检测不到率和ALT正常率。此外，LAM治疗24周，病毒水平低于103 copies/ml患者，远期耐药发生率低。LDTⅢ期临床试验显示，24周HBV DNA水平与104周耐药率直接相关。ETV相关研究证实，24周病毒学应答可预测48周时HBV DNA转阴率和HBeAg血清转换率。因此，24周更适合作为应答不佳的评估时间点。

    （艾彤 整理 广州南方医院肝病中心 侯金林教授 审校）