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阿德福韦酯治疗慢性乙肝进展

更新时间:2006年05月16日21:50:24    作者:战胜乙肝网    文章来源:中国医学论坛报
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上海交通大学附属第三人民医院 许洁     上海瑞金医院临床病毒研究室 陆志檬
 
    目前全球至少有3.5亿人感染乙型肝炎病毒(HBV)。乙型肝炎治疗成功的关键在于是否可持久抑制病毒复制。α-干扰素有抗病毒和免疫调节作用,效果明确,但其停药后的持续应答存在问题,且较多的不良反应及注射疗法限制了其临床应用。核苷(酸)类似物由于抑制病毒效果好,不良反应少,服用方便,日益受到人们的重视。拉米夫定在临床上的成功应用,更让我们看到了核苷(酸)类似物的前景。但拉米夫定所带来的HBV DNA耐药变异问题也日益突出。而阿德福韦酯(ADV,贺维力)的出现为解决慢性乙肝的抗病毒治疗提供了新手段,并且为拉米夫定的耐药处理提供了新策略。

    一、阿德福韦酯的药理学

     阿德福韦酯是一类新的用于治疗慢性乙肝的口服核苷(酸)类制剂,可抑制HBV DNA复制。研究显示,在HBV DNA多聚酶基因上含拉米夫定耐药突变的HBV变异株,对ADV敏感。在含这类基因的患者体内,ADV也显示了抗HBV DNA作用。ADV口服10 mg后的生物利用度为59%,达血药峰浓度(Cmax)的中位时间为1.75小时,安全性较好。体外研究显示,ADV不抑制人类CYP450同工酶,因此与其他药物发生相互作用的可能性较小。中、重度肝脏损伤患者的药代动力学与健康受试者相似,因此此类患者无需调整剂量。ADV是通过肾脏以原型排泄的,在肾功能异常患者中药代动力学参数不一,需调整剂量(表1)。12~18岁患者ADV的药代动力学与成人的相似,12岁以下患儿的使用剂量则有待进一步临床研究确定。

    二、阿德福韦酯治疗

    慢性乙肝(48周)的疗效

     通过对ADVⅡ、Ⅲ期临床研究的分析,尤其是对ADV治疗慢性乙肝患者在病毒学、生化学、组织学等各项应用指标的分析,现已明确ADV对慢性乙肝的治疗作用。

     ADVⅡ期临床研究对剂量问题进行了探讨(研究404、412、413)。研究结果显示,ADV可有效地抑制HBV DNA复制,其最高耐受剂量可达125 mg/日,而ADV10 mg/日和30 mg/日被认为是可以接受的有效剂量。根据临床研究412提供的病毒代谢动力学资料,研究437选择ADV10 mg/日和30 mg/日作为HBeAg阳性慢性乙肝患者的单药治疗剂量;研究438则选择10 mg/日作为HBeAg阴性慢性乙肝患者的单药治疗剂量。而Ⅱ期临床研究表明,ADV30 mg/日与10 mg/日相比抗病毒活性相似,但大剂量的肾毒性危险升高,因此ADV被正式批准用于慢性乙肝的治疗剂量为10 mg/日。

     在ADV单药治疗慢性乙肝的临床研究中,无论是在HBeAg阳性组(研究437),还是在HBeAg阴性组(研究438),48周的报告均显示,ADV治疗慢性乙肝有效。以下从病毒学应答、生化应答和组织学应答等方面进行分析。

     1. 病毒学应答和生化学应答

     ADV组治疗48周时与安慰剂组相比,HBV DNA下降较为明显,HBV DNA下降的中位数在HBeAg阳性组达到3.57log10 拷贝/ml,而HBeAg阴性组达到3.91log10 拷贝/ml;安慰剂组仅为 0.55log10 拷贝/ml和1.35log10拷贝/ml,两组相比有显著差异(P均小于0.001)。此外,在HBeAg阳性组HBeAg的阴转率为24%,血清转换率达12%,均高于安慰剂组。随着ADV用药时间的延长,HBV DNA持续下降,在HBeAg阳性组,HBeAg的阴转率和血清转换率均有所提高。在HBV DNA下降的同时,48周时ADV组ALT的复常率较安慰剂组明显升高,两者相比有显著差异(P<0.001)。

     研究437显示,在肝脏细胞中HBVcccDNA水平下降,ADV组下降的中位数为0.80 log10拷贝/ml,而安慰剂组无明显下降(P<0.001)。

     2. 组织学应答

     48周时ADV组患者组织学改善情况明显好于安慰剂组。这种