作者 复旦大学附属华山医院 张文宏
2014年，第49届欧洲肝脏研究学会年会（EASL）收录了近30篇关于聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗慢性乙型肝炎（CHB）的研究摘要，口头报告3篇。本文将重点介绍PEG-IFN治疗核苷类药物（NA）经治CHB患者的最新研究进展。
NA长期治疗问题与解决策略
随着抗病毒治疗的普及，如何处理接受NA长期治疗的CHB患者已成为临床的难点与热点。经NA长期治疗，患者将面临治疗费用持续增加以及因耐药或依从性影响疗效，甚至导致治疗失败的风险。
虽然国内外权威指南陆续对NA治疗的停药标准给予推荐，即乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阳性CHB患者经NA治疗实现HBeAg血清学转换且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）转阴，再进行巩固治疗后，可考虑停止治疗。但一些针对性研究的结果显示，即使按照指南推荐的原则停药，经NA治疗的CHB患者仍面临较高的复发风险。一项研究结果显示，HBeAg阳性CHB患者经NA治疗获得HBeAg血清学转换后，再进行6个月以上巩固治疗后停药，仅22%的患者可维持HBeAg血清学转换。国内研究的结果与此类似，虽然经长时间巩固治疗，停药后复发仍是NA抗病毒治疗中的重要问题。
NA抗病毒治疗作用于病毒复制环节，可实现对病毒复制的控制，但停药后由于对病毒抑制的作用消失，若此时机体未能建立良好的特异性免疫反应，停药后复发十分多见。因此，NA治疗通常需长期维持，这就会给CHB患者带来长期治疗安全性不佳、依从性难以维持及治疗费用增加等困扰。
PEG-IFN属于具有免疫调节作用的抗病毒药物，其对机体的免疫正、负调节均能产生作用，因此能通过有限疗程实现免疫控制。PEG-IFN不仅在治疗期间可使HBV DNA和乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）明显下降，且在停药后，患者仍能继续维持持久应答，可有效控制HBV复制并降低远期的肝癌和肝硬化风险。
显然，利用PEG-IFN缩短、终止NA长期治疗将是有效方案。OSST研究结果显示，恩替卡韦（ETV）经治患者HBVDNA检测不到时，对其中HBeAg接近清除且HBsAg＜1500IU/ml患者予以PEG-IFN序贯治疗，HBsAg清除率为25%，这为患者摆脱NA长期治疗的困扰提供了新的治疗策略，也吸引了更多学者的关注与探索。
PEG-IFN治疗NA经治患者的研究进展
在本届大会口头报告的3项相关研究中，笔者本人报告了NA抗病毒经治患者序贯联合PEG-IFN回顾性研究的结果。该研究纳入192例NA治疗2年以上仍未获得病毒学应答或未获得HBeAg清除或血清学转换的CHB患者，分别给予NA继续治疗或加用PEG-IFN治疗48周，停药后随访24周。研究结果显示，对于经NA长期治疗的CHB患者，接受NA+PEG-IFN治疗后可获得较高应答率（60.2%）（图1），另外，研究还发现，基线HBsAg是患者应答的强预测因子。基线HBsAg定量＜1000IU/ml的患者，100%获得完全应答（HBeAg清除且HBV DNA＜2000IU/ml），91%实现HBsAg清除，这为如何识别适合PEG-IFN治疗的NA经治CHB患者提供了有力的参考。
另一个口头报告介绍了荷兰詹森（H.L.A.Janssen）团队报道的国际、多中心、双盲对照研究――ARES的最新结果。这是一项为期96周的研究，结果显示，与ETV单药治疗相比，CHB患者经ETV治疗24周后加用PEG-IFNα-2a治疗24周有获得更高停药后持久应答率的趋势（P=0.076）（图2），HBsAg定量下降更多（P＜0.05）（图3）。研究者认为，PEG-IFNα-2a能预防ETV经治患者停药后复发，可能是因为PEG-IFNα-2a提高了机体免疫能力，而ETV继续治疗仅抑制了病毒复制，这也可能是导致两组患者停药后持久应答率差异的原因。这项研究提示，加用IFN可作为促进NA安全停药的有效方案。
第二军医大学附属长海医院万谟彬教授的研究也讨论了长期NA治疗的CHB患者换用PEG-IFN治疗的获益。该研究纳入经NA治疗获得病毒学应答且HBeAg低水平[吸光度值/临界值（S/CO）＜50]或HBeAg清除但HBeAb仍为阴性的CHB患者，分别给予NA继续治疗或换用PEG-IFN治疗。结果显示，NA治疗48周换用PEG-IFN组患者的HBeAg血清学转换率显著高于继续NA治疗组（P＜0.0001）（图4）。
小结
OSST研究和本届EASL年会中关于PEG-IFN治疗NA经治CHB患者的研究结果均提示，对于NA经治、HBVDNA检测不到、HBeAg低水平甚至清除伴HBsAg定量低水平，或者已达到指南推荐停药标准的CHB患者，使用PEG-IFN治疗可帮助其摆脱NA药物长期治疗的困扰，即对于已接受NA治疗获得一定疗效的患者，可适时选择PEG-IFN治疗，追求理想的治疗结局。不过，相关研究的探索远未结束，临床中需要回答的问题依然很多，如究竟哪些NA经治患者适合PEG-IFN联合或换用治疗、停药后持久应答情况如何、序贯联合或者转换治疗前NA的理想疗程等，这些问题仍值得进一步探讨。