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慢性乙型和丙型肝炎药物治疗进展

更新时间:2000年08月12日00:00:00    作者:战胜乙肝网    文章来源:
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近十年对乙型和丙型肝炎的药物研究,取得了相当多的进展,干扰素治疗已日渐成熟,其适应症、剂量、疗程和疗效基本上取得了共识。抗乙肝病毒的新药开发,如雨后春笋,已有多种进入临床试验。

  乙型肝炎

  干扰素:α干扰素(IFN-α)治疗慢性肝炎的疗效已基本肯定,根据国外文献汇集分析资料,应用IFN-α治疗4-6月,25%-40%病人可获得长期缓解,即HBeAg阴转,抗HBe阳转(称为:HBeAg/抗HBe血清转换),HBV-DNA持久阴性(<1.0-5.0pg/ml)。这些病人经过长期随访,约1/3病人可出现 HBsAg阴转,血清HBV-DNA PCR法变阴性。中国的慢性乙型肝炎病人,由于有相当一部分在围产期或新生儿期感染,对HBV有免疫耐受性,所以对IFN-α的疗效较差。但如严格选择适应症,我国慢乙肝用IFN-α治疗的疗效可与西方国家报告接近。

  适应症:血清ALT持续或反复增高、HBsAg、HBeAg和HBV-DNA阳性、肝活检有慢性肝炎和肝功能代偿良好的慢性乙肝病人。肝活检很重要,以确定诊断,了解病变的程度(Grade)和分期(Stage),要除外:药物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性,α1-抗胰蛋白酶缺乏症等。

  剂量和疗程:国外推荐5MU,1次/日或者10MU,3次/周。近期疗效40-50%,远期疗效30-33%。国内建议5MU,3次/周,皮下或肌注。疗程4-6个月。近期疗效小于40%,远期疗效小于30%。

  治疗中注意事项:在治疗过程中应每2-4周测HBsAg、HBeAg、抗HBe、HBV-DNA和肝功能,以及血液和肾脏功能。严密观察不良反应,及时作出减量或停药的决定。在治疗过程中可出现ALT增高,以后往往伴有HBeAg的消失,提示为干扰素诱导免疫系统清除HBV。一般来说ALT增高,不需停药。但如出现明显临床症状和黄疸,白蛋白和凝血酶元活力降低,需及时停药,并作适当处理。

  疗效的预测因素:

  凡病程短,血清ALT水平高。HBV-DNA水平低、肝组织学有活动性慢性炎症(可伴有纤维化)、HBV为野生株、无免疫功能低下状态,疗效较好。

  

核苷类药物

  80年代曾进行试验的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦、齐多夫定因疗效不佳,毒性反应大,在国外已不再用于治疗乙肝。近几年开发了多种核苷类药物,对HBV有明显的抑制作用。

  拉米夫定(lamivudine)

  泛昔洛韦(famciclovir)

  洛布卡韦(lobucavir)

  阿地福韦(adefovir dipivoxiil)

  FTC(二脱氧氟硫代胞嘧啶)

  FMAU(氟甲阿糖尿嘧啶)

  FDDC(氟二脱氧胞嘧啶)

  BMS 200475(环氧羟碳脱氧鸟苷)

  这些药物具有下列共同点:1.均为核苷类的衍生物,分别为胞嘧啶,尿嘧啶,鸟嘧啶或嘌呤化合物。2.在体外或体内实验中,对HIV、HBV或HCV等病毒有抑制作用。3.其作用机制为进入细胞内成为三磷酸化合物,通过底物的竞争,对病毒的聚合酶或反转录酶抑制,最终抑制病毒DNA的合成、病毒的增殖。4.经过长期的治疗后,病毒可能出现变异和耐受性。5.需长期用药,因短期应用仅有暂时效果。5.如与其他不同作用靶点的药物联合应用,可提高疗效,降低耐药性发生。

拉米夫定

目前研究最多的是拉米夫定,迄今在全球范围内已有2000余例进行了Ⅱ期和期临床试验,其中最大系列、服药最长是在我国大陆(429例)和香港、台湾、新加坡(358例),服药达1-2年以上。香港等地的研究对治疗前后作了肝活检。总的来说,服用拉米夫定100mg/d,于2-4周时血清HBV-DNA水平明显下降,12周时HBVDNA累计阴转率达90%以上,52周时持续HBV-DNA阴转率为80%,ALT持续复常率为60%,HBeAg/抗HBe 转换率为5-8%。在第52周时肝活检复查,肝脏坏死炎症程度明显改善,肝纤维化的进展也比安慰组为少。

  不良反应:一般较轻,与安慰组比较无明显差别。也未发生明显骨髓抑制,血清胰酶和肌酶增高的现象。个别病人于停药后可见病情恶化,肝功能异常。迄今已有2例于停药数月后死亡,尚不能确定与药物有直接关系。

  病毒变异:应用拉米夫定超过6个月后,HBV会出现YMDD变异。是HBV聚合酶P基因第741位核苷酸点突变,其相应的第552位氨基酸由缬氨酸或异亮氨酸所替代。出现对拉米夫定的耐药,部分病人的HBV-DNA转阳,ALT上升。

  

泛昔洛韦

泛昔洛韦系喷昔洛韦(penciclovir,PCV)的6-脱氧衍生物的二乙基酰脂,分子式为C14H19N5O4 ,生物利用度高,故替代喷昔洛韦。

  药理作用:FCV的抗病毒作用系进入人体内后迅速转变成PCV,后者具有明显的抗DNA病毒的作用。在体外实验中,PCV对HSV-1,2;VZV,E-EV和鸭肝炎病毒均有抑制作用。PCV可被病毒编码的胸苷激酶磷酸化成OCV单磷酸,再经宿主的磷酸化成为PCV三磷酸盐,后者对HBV-DNA聚合酶有明显抑制作用。

  药动学:口服FCV迅速吸收,生物利用度77%,在体内很快转达变为PCV,T1/2约为2h,约60-65%经肾排出。

  对乙肝的作用:以双肓随机研究结果表明,口服FCV使血清HBV-DNA下降达90%,但停药后又可上升。目前报告以预防和治疗肝移植的HBV感染,可使病人较不用FCV者明显减少HBV感染,延长病人生存期。有效剂量125-500mg/日。

  

洛布卡韦(lobucavir)

洛布卡韦(BMS-180194)系核苷类抗病毒药,目前对于治疗慢性乙肝在进入期临床试验阶段。

  药理作用:体外试验表明,洛布卡韦对多种DNA病毒,如HSV-1,2;VZV,CMV,HBV,以及HIV均有较强的抑制作用。对土拨鼠肝炎和鸭肝炎病毒感染的动物,可降低血清和肝脏内病毒DNA的水平。洛布卡韦在细胞内经磷酸化,转化为三磷酸化合物,抑制病毒的聚合酶和反转录酶,从而阻断DNA的合成。

  药动学:口服洛布卡韦胶囊吸收良好,生物利用度85%,T1/2约为2h-3h,主要由肾脏排泄。

  临床疗效:比较口服洛布卡韦200mg,400mg,和800mg,治疗慢性乙肝病人有明显抑制血清内HBV-DNA的作用,明显优于安慰剂组。连续服用12周后,29例中18例HBV-DNA水平降低至测不出的水平,<2.5pg/ml),但停药后,又见回升。目前拟进行Ⅲ期临床试验,推荐剂量为200-400mg/日。

  

丙型肝炎

α干扰素为目前对丙型肝炎有效的药物,近年来着重研究最合适的剂量和疗程,疗效的预测因素,与其他抗病毒药的联合应用。

  适应症:急性丙型肝炎现认为属于治疗对象,及时治疗可防止慢性化。所有慢性丙肝病人,最好都有治疗的机会,但目前只有一部分经过选择的才适合干扰素治疗。主要的适应症是易发展的肝硬化的高危病人,临床上ALT持续或反复增高、HCV-RNA阳性、肝活检有汇管区或桥转纤维化、或至少有中等程度炎症和坏死。另一组ALT增高,肝活检仅有轻度坏死炎症,没有纤维化的病人,是否应立即治疗,还不清楚,或许可以追踪观察,每隔3-5年再作一次肝活检后决定。小于18岁和大于60岁的病人,不推荐用干扰素治疗。对于ALT正常的HCV感染病人,现有资料并不证明干扰素有好处,反而可引起ALT增高,故暂不予治疗。有吸毒或酗洒者,需停止吸毒或禁洒6个月后才可进行治疗。慢性丙肝合并HIV感染者,如病情稳定,临床和免疫功能良好者,可按照上述的剂量和疗程用干扰素治疗。病人如有严重忧郁症的病史、血细胞减少、甲状腺机能亢进、肾移植和自身免疫病,均应作为禁忌症。

  疗效评估:

  根据ALT复常、HCV-RNA阴转、肝活检改善三方面综合评估。至少应包括ALT和HCV-RNA。分别评估:近期疗效(ESR)和远期疗效(SR)。在治疗过程出现反跳,称为突破。停药后反跳称为复发。

  干扰素对丙肝的疗效:

  急性丙肝:IFN对急性丙肝的疗效较好,及时应用IFN可预防急性肝为发展为慢性肝炎,根据8个随机对照研究,用IFN3MU,一周三次,疗程3个月,较未治疗组有很高的ETR和SR。在停药12个月后,IFN治疗组的病毒阴转率为41%。而示治疗组仅为4%。

  慢性丙肝:在欧美IFN已普遍地用于治疗慢性丙型肝炎。对1249名美国的消化科和肝科医师调查,凡ALT增高的慢性丙肝病人90%进行肝活检,60%接受IFN治疗。综合文献的报告,应用IFN3MU,一周三次,6个月,肝脏生化功能(ALT)ESR为35%-50%,SR6为8%-21%。病毒标志ESR为27%-35%,SR6为8%-12%。如果将疗程延长到12个月,ETR与6个月疗程无明显差别,但复发率显著降低,SR6提高近一倍,为19%-42%。比较不同类型IFN之间的疗效,虽然各报告疗效之间差别较大,通过汇集分析,IFN-α2b、IFNα2a IFNα-nl和CIFN之间的疗效基本相同。比较不同疗程,认为12个月的疗程较好,如增加剂量,亦可适当增加ETR和SR。比较IFN-α2b 6MU治疗6个月的疗效,ETR分别为61%和52%,SR6分别为28%和18%。IFN-α2a 6MU治疗6个月,其STR和SR6分别为22%-64%和6%-33%。用IFN-αnl 6MU 治疗12个月,ETR和SR分别为26%和16%。所以单增加剂量所得到的好处不大,但不良反应相应增加。因此NIN的共认会议推荐在一般情况下用3MU, 每周三次,疗程12个月,必要时可延长至18-24个月。对于初治早期疗效不好或复发病人,可增加剂量。

  复发和无效病人再治疗的结果:对复发的病人,应用原来剂量或增加剂量再治疗12个月,ETR可达到79%-85%,SR为51%。对初治无效的病人,再治疗的效果差,ETR为14%-30%,SR低于10%。

  持续疗效的临床意义:对达到SR病人长期随访,约90%ALT维持正常,HCV-RNA阴性,肝活检组织学明显改善,部分病人的肝脏恢复正常。这种病人可认为基本治愈。

  影响疗效的因素 应用多变量回归分析,影响IFN治疗效果的各种因素,以治疗前病毒的负荷量治疗过程中病毒的降低水平、病毒的基因型和肝组织学改变最为重要,其次与病程、病人年龄、肝脏内含铁量等有关。在治疗前了解这些预测因素,在治疗过程中密切观察HCV-RNA和ALT改变的时相,有助于规划和改变治疗方案的决策。

  

剂量
大于或等于300万单位
疗程
大于或等于12个月

人口学

女性
青年
无明显感染途径史
病程较短
肝组织学
轻度慢性肝炎
无肝纤维化或肝硬化
生化指标
ALT较低
GGT较低
血清铁和铁蛋白较低
病毒学
HCV RNA水平低
基因分型:2型或3型
干扰素应答
治疗早期ALT恢复正常
治疗早期HCV RNA消失

 

  1. 血清HCVRNA量:现在可用RT-PCR的定量方法测出血清内HCVRNA的定量测定。RT-PCR定性法的灵敏度为>=1X103 或1104病毒基因/ml。根据文献资料汇集,治疗前血清HCV RNA<1X106病毒基因/ml的ETR为68.4%,SR50.5%,而HCV RNA> 1X106者,ETR为51.1%,SR 为13.7%。病毒负荷量对预测ETR和SR的正确性为57%和68%。另一篇报告,用IFNα2a或IFNαnl治疗24和48周,如治疗前血清病毒量<0.35X106者,SR为43%;病毒量为0.35-3.2X106者,SR为18%;如病毒量>3.2X106,SR仅为6%。对于高病毒负荷量的病人,在规划治疗时应考虑联合用药或大剂量。
  2. HCV基因分型:国外公认,HCVⅠ型的疗效比其他型(Ⅱ、Ⅲ型为主)差。综合文献613例,Ⅰ型的ETR为41.2%,SR为18.1%;而其他型 的ETR 为57.8%和54.9%,后者明显高于Ⅰ型。在我国慢丙肝中以Ⅰ型为多见,是否影响疗效,有待进一步研究。作者用IFNα2a和CIFN治疗慢丙肝,共248例,未能发现Ⅰ型与Ⅱ型之间的疗效有明显不同。
  3. 肝组织学:有肝硬化或明显纤维化的病人,其治疗效果显著降低。分析108例病人,有肝硬化病人的ETR和SR为16%和5%,无肝硬化病人的ETR和SR为60%和41%。综合8篇文献,169例肝硬化病人的ETR为30.2%。SR为 10.2%,498例无肝硬化病人的ETR和SR分别为57.8%和29.8%。
  4. 治疗过程中HCVRNA和ALT的改变:IFN治疗早期的ALT和HCVRNA的改变,特别是最初4周的应答,对于决定以后的疗效有很大的关系。在治疗4周内,ALT复常,HCVRNA阴转,约90%病人可达到ETR,其SR也高。早期(8-12周)ALT的复常,因有很高ETR(92%)和SR(72%)预测率。一般来说,如在治疗12周时,ALT不复常,HCVRNA仍阳性,达到ETR和SR机会很小,这时应考虑终止治疗,或增加剂量或联合用药。HCVRNA的定量检测对于测检IFN的疗效比定性试验更有价值。

如何提高IFN的疗效

一、联合用药:三个双肓随机对照试验,单用利巴韦林(病毒唑)1000-1200mg/日治疗24-48周,生化的ETR为21%-43%,但病毒学的ETR仅为0-3%,所以放弃单用,而改为与IFN联合治疗。意大利报告,利巴韦林1000-1200mg/日加IFN3MU,每周三次治疗24周,生化和病毒的ETR为76%和90%,SR为43%和43%。单用IFN3MU,生化和病毒的ETR为37%和42%,SR为11%和6%。日本报告联合疗法的SR为33%,瑞典报告为60%。最近的一个双盲随机对照研究共100例,IFN与利巴韦林联合疗法的ETR为45%,单用IFN的ETR为23%。利巴韦林主要的不良反应为溶血性贫血,使血红蛋白降低10-20%,约有10-15%因溶血反应需减少剂量或停药。最近美国FDA已批准利巴韦林与IFNα合用治疗慢性丙型肝炎治疗。

二、CIFN:CIFN在体内外试验中,在相同量的基础上,具有更强的抗病毒作用。CIFN 9mg(相当于9MU活性)的疗效较IFNα2b和IFNα2a 3MU略高,但无统计学显著性。应用CIFN15μg可使ETR和SR明显提高,CIFN15μg,每周三次治疗48周对其他IFN无效的病人(69例),ETR和SR分别为17%和13%,对原用其他IFN停药后复发的病人,ETR和SR分别为70%和58%。

三、调整IFN剂量:有学者推荐先用较大剂量如6 MU诱导缓解。待ALT复常或HCVRNA阴转后改为较小剂量(3MU-1MU)维持治疗的方案。也有学者先用3MU剂量,如在12周内未见效,再加大剂量至6MU。各报告的结果不一致,ETR和SR似乎可以提高一些,但无肯定的结论。

四、其他疗法:曾试用放血疗法以减小体内人和肝脏的含铁量,其结果不一致,有待进一步确定。也有报告用熊去氧胆酸、乙酰半胱氨酸、金刚胺、左旋咪唑、非甾类抗炎药等,未见显效。胸腺肽α1单用似乎无明显疗效,与IFN合用。似乎较单用IFN略优,需进一步证实。

IFN治疗慢性丙型肝炎的实际问题:

  1. 如何选择病人:凡诊断符合慢性肝炎,年龄在18-60岁之间,ALT增高,HCVRNA和抗HCV均阳性,可作为治疗对象。有条件时,应作肝活检,以了解肝组织学改变。临床诊断为肝硬化病人,不宜作为治疗对象。仅抗HCV和/或HCV RNA阳性,ALT正常人,不宜作为治疗对象,可加强定期随访。文献报告ALT正常的病人,用IFN治疗的效果不好,并可使ALT增高。
  2. 在治疗过程中,定期观察ALT和HCVRNA的改变,有条件者作HCVRNA的定量测定。经过12周治疗后,如ALT仍不恢复正常,一般认为基本无效,可以停止继续治疗或改为与利巴韦林合用,或增大IFN的剂量。在治疗过程中如出现反跳时,仍继续治疗,应考虑HCV病毒变异或出现抗IFN的中合抗体。
  3. 复发的再治疗:认为ALT和HCVRNA均阳性应进行再治疗。可用3MU或6MU,或联合应用利巴韦林,至少再治疗48周。同时定期检查ALT和HCVRNA以调整剂量和疗程。
  4. 治疗后生化和病毒效应不一致。IFN治疗后,如HCV-RNA持续阴性,而ALT仍增高,应考虑是否有其他造成ALT增高的原因,如同时有自身免疫性肝炎。如ALT持续正常,HCVRNA仍阳性,可继续观察,不必治疗,必要时作肝活检。

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