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正确认识干扰素治疗后的HBeAg血清转换

更新时间:2009年08月16日22:17:02    作者:战胜乙肝网    文章来源:中国医学论坛报
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第二军医大学附属长海医院     万谟彬

    宿主的免疫系统在控制乙肝病毒(HBV)方面发挥重要作用。免疫活性高的成人感染HBV后免疫应答强,发生急性、自限性肝炎,病毒负荷迅速降低,产生持久的保护性免疫,而免疫功能不健全,特别是婴幼儿时期感染HBV后多表现为慢性化。乙肝病毒e抗原(HBeAg)是HBV复制过程中的可溶性蛋白成分,其主要功能是免疫调节,引起免疫耐受和免疫无应答,促使病毒持续感染。

    慢性感染者出现HBeAg血清转换意味着发生免疫控制。2009 欧洲肝脏研究学会(EASL)慢性乙型肝炎指南提出,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者来说,持久的HBeAg血清转换是满意的治疗终点,持续的乙肝表面抗原(HBsAg)清除或转换是理想的治疗终点,因为这与机体的免疫控制、机体对抗HBV的免疫功能的增强,以及停药后持续应答及预后改善相关。

    多种因素决定慢性乙肝的介导治疗

    剖析慢性乙肝难治的原因,主要与病毒及宿主的免疫耐受以及目前尚无针对HBV复制模板——共价闭合环状DNA(cccDNA)的特效药物等有关。免疫耐受是HBV持续感染的重要因素。在免疫耐受状态下,细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答降低,能应答的细胞数减少,应答水平不足以诱导充分的细胞毒效应,Th细胞不能识别抗原递呈细胞(APC)呈递的抗原,树突状细胞(DC)细胞功能缺陷,CD4+、CD25+调节性T细胞(Treg)增多,这些因素共同作用,导致宿主处于免疫抑制状态,HBV病毒维持感染,病情慢性化。

    在慢乙肝免疫耐受中,HBeAg起重要作用。HBeAg是重要的调节免疫功能蛋白。HBeAg通过HBV感染母亲胎盘,引起新生儿免疫耐受,是小儿长期保持免疫耐受状态的稳定因素。在成年期,分泌HBeAg是HBV引起免疫无应答的策略。一般认为,HBeAg可以阻断CTL对HBc相关表位的免疫活性,将免疫攻击由感染的肝细胞转移开。HBeAg还抑制Th1依赖的IgG2抗HBc,而增强Th2依赖的IgG1抗体应答。另外,HBeAg阳性患者Treg数增多,提示HBeAg可能涉及对Treg的诱导。因而,HBeAg在促使HBV感染持续过程中起重要作用。

    HBV持续感染的另一特点是有大量只含外膜抗原(HBsAg)的亚病毒颗粒,可以是病毒颗粒的100~1000倍,大量的亚病毒颗粒会消耗掉许多病毒特异性T细胞,从而使特异性T细胞克隆性缺失,T细胞应答更趋低下。

    因此,在慢乙肝治疗过程中,如何提高机体免疫力,打破免疫耐受状态,并维持已获得的免疫应答,很大程度上取决于HBeAg和HBsAg的清除和转换。HBeAg和HBsAg的清除和转换是最终治愈慢乙肝的关键。干扰素具有抗病毒和免疫调节的双重机制,一方面直接抑制病毒复制,降低病毒载量;另一方面通过刺激抗原呈递细胞的成熟,调节Th1/Th2比率,激活自然杀伤细胞等,以加快感染HBV细胞清除,它还可上调I型主要组织相容性抗原复合物(MHC-1)、Fc受体,促进CTL细胞分化,从而提高宿主免疫应答,清除被HBV感染的细胞。因此,干扰素治疗取得了较高、较持久的HBeAg血清转换,并可引发和(或)加速HBsAg清除。

    干扰素可取得更理想的HBeAg血清转换

     由于具有病毒清除和免疫调节双重机制,干扰素治疗后HBeAg血清学转换率较高,疗程相对较短,停药后疗效相对更稳固,且可能出现HBsAg血清学转换。

    聚乙二醇干扰素α-2a可获得较高的HBeAg血清转换率

    图1 PEG IFNα-2a与替比夫定治疗后获得的HBeAg血清转换率
    图2 达到HBeAg血清转换患者治疗结束后的累计复发率

    图3 PEG IFNα-2a延长治疗患者的HBeAg清除率

    GLOBE研究(替比夫定Ⅲ期临床试验)结果显示,替比夫定治疗HBeAg阳性患者52周时 HBeAg血清转换率为22.5%,治疗104周时为29.6%,而聚乙二醇干扰素α-2a (PEG IFNα-2a)Ⅲ期临床试验结果显示,PEG IFN α-2a治疗48周停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%,停药1年时HBeAg血清学转换率为42%(图1)。

     陈小平的一项研究比较了PEG IFN α-2a和恩替卡韦治疗丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻度升高HBeAg阳性乙肝患者的疗效,结果显示,48周时PEG IFNα-2a组HBeAg血清转换率显著高于恩替卡韦组(41.2%对12.1%,P=0.007),48周时PEG IFNα-2a组HBsAg清除率为11.8% (4/34例),而恩替卡韦组为3% (1/33例) 。PEG IFNα-2a组和恩替卡韦组HBsAg血清转换率分别为8.82% (3/34例) 和0%(P<0.05)。

    从上述研究我们可以看到病毒学应答与免疫学应答的不一致性。虽然核苷类似物和干扰素治疗均能取得病毒学应答,但干扰素能有效恢复宿主对病毒复制的免疫控制,通过有限疗程获得持久缓解。

    IFN α可获得更持久的HBeAg血清转换

    干扰素(IFN)α治疗后获得的HBeAg血清转换更持久,相比之下,使用核苷类似物治疗停药后发生HBeAg逆转比率较高。2003年《消化道》(Gut)杂志发表一项研究,24家研究中心108例患者在拉米夫定或干扰素治疗结束时测定HBeAg血清转换率。结果显示,拉米夫定组和干扰素治疗组3年累计HBeAg复发率分别为54%和32%,HBeAg复发的相对危险度为4.6。因此得出结论,干扰素治疗组HBeAg的3年累积复发率显著低于拉米夫定组(图2)。

    几项来自亚洲的研究也显示,核苷类似物诱导HBeAg血清转换后肝炎的复发率较高,且显著高于西方国家。其中两项研究显示,拉米夫定诱导发生HBeAg血清学转换后复发率超过50%,提示患者可能需要长期治疗。

    PEG IFNα-2a治疗后获得HBeAg血清转换后可出现HBsAg清除

    临床上,HBsAg清除代表临床治愈状态。由于干扰素类药物可调动机体免疫实现病毒清除,因此治疗后可出现HBsAg血清转换。

    哈吉延尼斯(Hadziyannis)在2005年EASL 年会上报告,PEG IFNα-2a治疗1年获得32%的HBeAg血清转换率,其中HBsAg血清转换率为9%;PEG IFNα-2a联合拉米夫定治疗组HBeAg血清转换率为27%,其中 HBsAg血清转换率为11%;而拉米夫定治疗1年仅获得19%的HBeAg血清转换率,HBsAg血清转换率为0%。

    延长干扰素治疗患者可实现更高比例的HBeAg清除和HBsAg清除。巫善明教授研究显示,49例中国HBeAg阳性慢乙肝患者接受PEG IFNα-2a治疗48周时,有18例(37%)获得HBeAg清除,其余31例(63%)未发生HBeAg清除。当延长疗程至96周时,发生HBeAg清除的18例患者中有5例(27.8%)发生了HBsAg清除;未发生HBeAg清除的31例患者中有8例实现HBeAg清除,96周累计HBeAg清除率为53%(26/49例)(图3)。这提示,对于PEG IFNα-2a治疗48周发生HBeAg清除的HBeAg阳性患者,延长疗程能提高HBsAg清除率;对于PEG IFNα-2a治疗48周未发生HBeAg清除的HBeAg阳性患者,延长疗程能提高HBeAg清除率。

    结论

    多种因素决定慢性乙肝应采用免疫介导的治疗策略,免疫控制在慢性乙肝的治疗过程中发挥重要的作用。与核苷类药物相比,PEG IFNα-2a可以获得更高的HBeAg血清转换率和持久HBeAg血清转换。与核苷类药物相比,干扰素为基础的治疗在取得HBeAg血清转换后可获得更高的HBsAg清除率。

    与48周标准疗程相比,延长PEG IFNα-2a疗程能显著提高HBeAg阳性患者HBeAg和HBsAg的清除率。这提示,48周标准疗程只是干扰素治疗的一个基本疗程。越来越多的研究结果提示,个体化治疗,即根据患者的基线特征和治疗应答来进一步优化治疗方案,包括疗程方面的优化和方案方面的优化,是能否取得治疗成功的重要因素。

责任编辑 杜佳梅

Tags:HBeAg,血清转换,正确认识,干扰素,聚乙二醇干扰  
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