第二军医大学附属长海医院 万谟彬
宿主的免疫系统在控制乙肝病毒（HBV）方面发挥重要作用。免疫活性高的成人感染HBV后免疫应答强，发生急性、自限性肝炎，病毒负荷迅速降低，产生持久的保护性免疫，而免疫功能不健全，特别是婴幼儿时期感染HBV后多表现为慢性化。乙肝病毒e抗原（HBeAg）是HBV复制过程中的可溶性蛋白成分，其主要功能是免疫调节，引起免疫耐受和免疫无应答，促使病毒持续感染。
慢性感染者出现HBeAg血清转换意味着发生免疫控制。2009 欧洲肝脏研究学会（EASL）慢性乙型肝炎指南提出，对于HBeAg阳性慢性乙肝患者来说，持久的HBeAg血清转换是满意的治疗终点，持续的乙肝表面抗原（HBsAg）清除或转换是理想的治疗终点，因为这与机体的免疫控制、机体对抗HBV的免疫功能的增强，以及停药后持续应答及预后改善相关。
多种因素决定慢性乙肝的介导治疗
剖析慢性乙肝难治的原因，主要与病毒及宿主的免疫耐受以及目前尚无针对HBV复制模板——共价闭合环状DNA（cccDNA）的特效药物等有关。免疫耐受是HBV持续感染的重要因素。在免疫耐受状态下，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）应答降低，能应答的细胞数减少，应答水平不足以诱导充分的细胞毒效应，Th细胞不能识别抗原递呈细胞（APC）呈递的抗原，树突状细胞（DC）细胞功能缺陷，CD4+、CD25+调节性T细胞（Treg）增多，这些因素共同作用，导致宿主处于免疫抑制状态，HBV病毒维持感染，病情慢性化。
在慢乙肝免疫耐受中，HBeAg起重要作用。HBeAg是重要的调节免疫功能蛋白。HBeAg通过HBV感染母亲胎盘，引起新生儿免疫耐受，是小儿长期保持免疫耐受状态的稳定因素。在成年期，分泌HBeAg是HBV引起免疫无应答的策略。一般认为，HBeAg可以阻断CTL对HBc相关表位的免疫活性，将免疫攻击由感染的肝细胞转移开。HBeAg还抑制Th1依赖的IgG2抗HBc，而增强Th2依赖的IgG1抗体应答。另外，HBeAg阳性患者Treg数增多，提示HBeAg可能涉及对Treg的诱导。因而，HBeAg在促使HBV感染持续过程中起重要作用。
HBV持续感染的另一特点是有大量只含外膜抗原（HBsAg）的亚病毒颗粒，可以是病毒颗粒的100～1000倍，大量的亚病毒颗粒会消耗掉许多病毒特异性T细胞，从而使特异性T细胞克隆性缺失，T细胞应答更趋低下。
因此，在慢乙肝治疗过程中，如何提高机体免疫力，打破免疫耐受状态，并维持已获得的免疫应答，很大程度上取决于HBeAg和HBsAg的清除和转换。HBeAg和HBsAg的清除和转换是最终治愈慢乙肝的关键。干扰素具有抗病毒和免疫调节的双重机制，一方面直接抑制病毒复制，降低病毒载量；另一方面通过刺激抗原呈递细胞的成熟，调节Th1/Th2比率，激活自然杀伤细胞等，以加快感染HBV细胞清除，它还可上调I型主要组织相容性抗原复合物(MHC-1)、Fc受体，促进CTL细胞分化，从而提高宿主免疫应答，清除被HBV感染的细胞。因此，干扰素治疗取得了较高、较持久的HBeAg血清转换，并可引发和（或）加速HBsAg清除。
干扰素可取得更理想的HBeAg血清转换
由于具有病毒清除和免疫调节双重机制，干扰素治疗后HBeAg血清学转换率较高，疗程相对较短，停药后疗效相对更稳固，且可能出现HBsAg血清学转换。
聚乙二醇干扰素α-2a可获得较高的HBeAg血清转换率
图1 PEG IFNα-2a与替比夫定治疗后获得的HBeAg血清转换率
图2 达到HBeAg血清转换患者治疗结束后的累计复发率
图3 PEG IFNα-2a延长治疗患者的HBeAg清除率
GLOBE研究（替比夫定Ⅲ期临床试验）结果显示，替比夫定治疗HBeAg阳性患者52周时 HBeAg血清转换率为22.5%，治疗104周时为29.6%，而聚乙二醇干扰素α-2a （PEG IFNα-2a）Ⅲ期临床试验结果显示，PEG IFN α-2a治疗48周停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%，停药1年时HBeAg血清学转换率为42%（图1）。
陈小平的一项研究比较了PEG IFN α-2a和恩替卡韦治疗丙氨酸氨基转移酶（ALT）轻度升高HBeAg阳性乙肝患者的疗效，结果显示，48周时PEG IFNα-2a组HBeAg血清转换率显著高于恩替卡韦组（41.2%对12.1%，P=0.007），48周时PEG IFNα-2a组HBsAg清除率为11.8% (4/34例)，而恩替卡韦组为3% (1/33例) 。PEG IFNα-2a组和恩替卡韦组HBsAg血清转换率分别为8.82% (3/34例) 和0%（P<0.05）。
从上述研究我们可以看到病毒学应答与免疫学应答的不一致性。虽然核苷类似物和干扰素治疗均能取得病毒学应答，但干扰素能有效恢复宿主对病毒复制的免疫控制，通过有限疗程获得持久缓解。
IFN α可获得更持久的HBeAg血清转换
干扰素（IFN）α治疗后获得的HBeAg血清转换更持久，相比之下，使用核苷类似物治疗停药后发生HBeAg逆转比率较高。2003年《消化道》（Gut）杂志发表一项研究，24家研究中心108例患者在拉米夫定或干扰素治疗结束时测定HBeAg血清转换率。结果显示，拉米夫定组和干扰素治疗组3年累计HBeAg复发率分别为54%和32%，HBeAg复发的相对危险度为4.6。因此得出结论，干扰素治疗组HBeAg的3年累积复发率显著低于拉米夫定组（图2）。
几项来自亚洲的研究也显示，核苷类似物诱导HBeAg血清转换后肝炎的复发率较高，且显著高于西方国家。其中两项研究显示，拉米夫定诱导发生HBeAg血清学转换后复发率超过50%，提示患者可能需要长期治疗。
PEG IFNα-2a治疗后获得HBeAg血清转换后可出现HBsAg清除
临床上，HBsAg清除代表临床治愈状态。由于干扰素类药物可调动机体免疫实现病毒清除，因此治疗后可出现HBsAg血清转换。
哈吉延尼斯（Hadziyannis）在2005年EASL 年会上报告，PEG IFNα-2a治疗1年获得32%的HBeAg血清转换率，其中HBsAg血清转换率为9%；PEG IFNα-2a联合拉米夫定治疗组HBeAg血清转换率为27%，其中 HBsAg血清转换率为11%；而拉米夫定治疗1年仅获得19%的HBeAg血清转换率，HBsAg血清转换率为0%。
延长干扰素治疗患者可实现更高比例的HBeAg清除和HBsAg清除。巫善明教授研究显示，49例中国HBeAg阳性慢乙肝患者接受PEG IFNα-2a治疗48周时，有18例（37%）获得HBeAg清除，其余31例（63%）未发生HBeAg清除。当延长疗程至96周时，发生HBeAg清除的18例患者中有5例（27.8%）发生了HBsAg清除；未发生HBeAg清除的31例患者中有8例实现HBeAg清除，96周累计HBeAg清除率为53%（26/49例）（图3）。这提示，对于PEG IFNα-2a治疗48周发生HBeAg清除的HBeAg阳性患者，延长疗程能提高HBsAg清除率；对于PEG IFNα-2a治疗48周未发生HBeAg清除的HBeAg阳性患者，延长疗程能提高HBeAg清除率。
结论
多种因素决定慢性乙肝应采用免疫介导的治疗策略，免疫控制在慢性乙肝的治疗过程中发挥重要的作用。与核苷类药物相比，PEG IFNα-2a可以获得更高的HBeAg血清转换率和持久HBeAg血清转换。与核苷类药物相比，干扰素为基础的治疗在取得HBeAg血清转换后可获得更高的HBsAg清除率。
与48周标准疗程相比，延长PEG IFNα-2a疗程能显著提高HBeAg阳性患者HBeAg和HBsAg的清除率。这提示，48周标准疗程只是干扰素治疗的一个基本疗程。越来越多的研究结果提示，个体化治疗，即根据患者的基线特征和治疗应答来进一步优化治疗方案，包括疗程方面的优化和方案方面的优化，是能否取得治疗成功的重要因素。
责任编辑 杜佳梅