2010“5.19世界肝炎日”专稿
当今乙肝科学防治
宁波市肝健康俱乐部专家指导委员会
我国是“乙肝大国”。乙肝防治，众人关注。党和政府高度重视乙肝防控工作，通过不断加大投入和强有力的防控措施，已使我国的乙肝病毒携带者从1.2亿减至9700万，由“高流行区”变成“中等流行区”，这是举世瞩目的成绩。在预防和治疗研究方面不断取得的新成果，特别是大量临床实践中积累的的丰富经验，正推进着我国的乙肝防治科学健康发展。但是要摘掉“乙肝大国”的帽子，从根本上消除乙肝对国人的危害，仍需作艰苦的努力。值得注意的是，当今乙肝科学防治还面临着严峻的挑战。由于公益的乙肝科普宣传长期滞后，而非公益甚为伪科学的严重干扰，人们谈肝色变，恐惧加岐视，制约乙肝正确防控，特别是规范治疗，又增加了个人、家庭和国家负担。为此，更需要在“科学发展观”指引下，以循证医学为依据，以“防治指南”为准则，坚持世情与国情结合，开展和开创中国化的乙肝防治新局面！
正确预防
首先，接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染的最有效方法。我国从1992年开始对所有新生儿常规接种乙型肝炎疫苗， 2002年正式纳入国家计划免疫， 2005年6月起实现完全免费接种。2009年又推出了对15岁以儿童的完全免费补种。实践证明防控效果显著。全国HBsAg感染率巳从1992年的9.75％ 降之2006年的7.18％ ，摘掉了“高流行区”的帽子。15岁以下儿童的HBsAg携带率下降更为明显，1-4岁儿童为0.9％，5-14岁为2.42％，15-19岁为7.21％。因此，坚持和加强乙肝疫苗接种免疫策略，是进一步加快有效预防和控制乙肝的关键。一是新生儿普遍接种乙肝疫苗，不仅要提高乙肝疫苗接种的覆盖率，而且要确保出生24小时内的及时接种率（即首针在出生24小时内接种，且越早越好）和“0，1，6”三针全程接种率（即出生时第1针，1个月时第2针，6个月时第3针，共3针），可用5μg 重组酵母或10μg CHO 乙型肝炎疫苗免疫；二是既往未接种乙肝疫苗的儿童和青少年补种乙肝疫苗，剂量为5μg 重组酵母或10μg CHO 乙型肝炎疫苗；三是高危人群和重点人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等）乙肝疫苗免疫，建议接种20μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗。
其次，重点预防围生期传播。在知情同意的前提下，常规筛查所有孕妇HBsAg，对阳性母亲所生婴儿联合免疫。应在出生后24 h 内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后12 h 内，剂量应≥100 IU ，同时在不同部位接种10 μg 重组酵母或20μg 中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后12 h 内先注射1 针HBIG，1 个月后再注射第2 针HBIG，并同时在不同部位接种一针10 μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗，间隔1 和6 个月分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗 (各10 μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗) [28]。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。最近有研究表明，妊娠终末期HBsΑg阳性病毒水平高的妊娠女性，采用拉米夫定联合HBIg和乙肝疫苗被动和主动免疫，可降低宫内和围产期HBV的感染；虽然明显是安全的，但还需要进一步证实。对HBsAg 阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。
第三，控制医源性传播。随着社会经济状况改善，医疗服务项目增多，增加了医源性传播机会，由此引起的乙肝发病率明显上升。WHO报告，全球每年新发乙肝患者中，约32％ 是由不安全注射引起的。牙科、针灸和内窥镜检查等，均存在传播乙肝的隐患。要大力推广安全注射（包括针刺的针具），对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。世界卫生组织曾倡导这样的用药原则：“能口服就不注射，能肌肉注射就不静脉注射。”这对减少药物不良反应、确保用药安全至关重要，同样有助于预防控制乙肝病毒的传播。在目前还不能保证注射针具绝对安全的情况下，多一次注射，多一个风险。经严格的HBsAg筛查合格的血液与血液制品，不能完全排除隐匿性慢性乙肝和HBV DNA阳性，以及其他未知肝炎病毒的存在，故并非绝对安全，特别应用次数越多，风险也越大，故应尽量避免不必要的应用，
第四，预防性传播。乙肝病毒是可能通过性交途径传播的。进行正确的性教育，若夫妻一方或性伴侣为HBsAg 阳性者，应接种乙型肝炎疫苗。性生活最好使用安全套。避免性乱行为。
第五，避免生活细节中的血液传播。包括避免和别人共用容易被血液污染的牙刷、剃须刀等。特别是服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具如果消毒不彻底，极容易成为感染途经。应加强这些行业的消毒菅理，堵绝漏洞和隐患。如果足有皲裂，尽量避免足浴。
规范治疗
乙型肝炎包括急性乙肝、慢性乙肝、重症乙肝和乙肝肝硬化。急性乙肝和重症乙肝明显减少，前者经适当休息和对症治疗，容易治愈。后者治疗难度较大，需要积极救治，包括肝移植，仍有较高病死率。对于慢性乙肝和乙肝肝硬化，特别是众多慢性乙肝（全国约有3000万左右），要按相关《指南》特别是亚太和中国《指南》进行规范治疗。
治疗目标 我国指南提出的治疗目标是“最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。”围绕上述总目标，提出了三个层次的具体目标或治疗终点，第一个层次是理想的目标或治疗终点，即对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者,治疗后达到HBsAg转阴甚至出现抗HBs，这是少部分人能够达到。第二个层次是满意的目标或治疗终点,即对于HBeAg阳性的病人,实现HBVDNA持续测不到和HBeAg血清学转换，停药以后维持比较稳定的状态。第三个层次目标是最基本的要求，即未能达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，治疗后HBV DNA持续维持测不到的水平，被称是其次最渴望达到的治疗终点(next most desirable end-point)。我们在与患者沟通时通俗地称之为“铜牌”“银牌”和“金牌”。临床实践证明，通过规范的抗病毒治疗，特别是优化治疗，第三个目标，即拿到铜牌是普遍的；实现第二个目标，即争取银牌也是比较可能的；达到第三个目标，即夺取金牌也有机会。关键是要坚持规范治疗、规律随访。
治疗指征 这包括了抗病毒治疗的基本对象及治疗起点问题。鉴于慢性乙肝的近代治疗不能根除HBV，且长期疗效有限。因此，治疗开始前，需仔细考虑病人年令、病情、疗效和药物的潜在不良反应。我国指南提出的抗病毒治疗的一般适应证包括：(1) HBV DNA ≥105 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为≥104 拷贝/ml)；(2) ALT≥ 2×ULN；如用干扰素治疗，ALT 应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；(3) 如ALT <2 ×ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死。仍被公认是合适的治疗指征。首选对象是，预测近5-10年内肝病进展和导致死亡的威胁很大，而在继续治疗期内能成功达到持续抑制病毒的患者；次选对象是，预计未来10-20年内有较大可能出现病情进展并导致死亡，而通过限定疗程治疗有较大可能达到持续抑制病毒的患者。如果预计患者在未来20年后肝病进展和死亡威胁不大，限定疗程治疗又难以达到持续抑制病毒，不推荐立即治疗。对于HBeAg阳性的慢性乙肝患者中的代偿期肝病患者，建议推迟3~6个月再进行治疗，以确定其是否会发生自发的HBeAg血清学转换。而对于伴有黄疸的ALT波动患者，则应立即进行治疗。这较好体现了抗病毒治疗既要积极更要慎重。因为年龄较轻的HBeAg阳性慢性乙肝患者，尤其是首次发病者（即慢性HBV感染急性发病），提示从免疫耐受期进入免疫清除（激活）期，部分会自发出现HBeAg血清学转换，他们就不必抗病毒治疗。对乙肝肝硬化，特别是失代偿期患者，只要HBVDNA阳性，不论ALT高低，均应及时抗病毒治疗（核苷类似物）。
药物选择 目前国内外经循证医学证实肯定有效的抗乙肝病毒药物已增至两类7种，即干扰素类的普通（或标准）干扰素（IFN-α）、聚乙二醇（长效）干扰素（PEG- IFN-α），核苷类似物的拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）。干扰素类的优点是疗程相对固定，疗效相对持久，耐药变异较少；缺点是抗病毒能力较弱，需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。核苷类似物的优点是口服给药方便，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微；缺点是疗程相对不固定，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可能出现病情恶化。两种干扰素比较，聚乙二醇干扰素疗效略优于普通干扰素，且注射次数减至每周1次，但价格明显提升。几种核苷类似物各有千秋，拉米夫定是最经典的，长达10年的经验证明是安全有效，并能阻止疾病进展，但长期治疗的耐药率会不断升高，需要及时援救治疗，才能克服耐药；替比夫定疗效优于拉米夫定，耐药率低于拉米夫定，并有相对较高HBeAg血清转换率，但价格也高于拉米夫定；恩替卡韦的疗效也优于拉米夫定，且耐药率显著低于拉米夫定，也低于替比夫定和阿德福韦，但价格也是相对最高的。阿德福韦，与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦不发生交叉耐药，因而是上述药物发生耐药时合适的援救药物，但抑制病毒较弱（这是因为采用的剂量低于最佳剂量），故不适合HBV高载量患者初治。替诺福韦是目前核苷类似物中抑制病毒复制最强、耐药率最低，又能用于拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦耐药患者援救治疗的新药，但仅有国外应用经验。由此可见，现有抗乙肝病毒药分别有着各的特点，故均是可供选择的一线药物。国外，尤其是发达国家比较推崇聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦。亚太地区，包括国内，则多主张结合国情，从实际需要和可能，并充分尊重患者意愿，慎重选择合适的药物。例如孕龄期非妊娠期妇女：可优先选用干扰素（其中有条件的 推荐用聚乙二醇干扰素）因其疗程较短（1年内）； HBeAg阳性慢性乙肝：如优先选择替比夫定，有可能较快实现双达标（HBVDNA抑制，HBe血清学转换）；HBeAg阴性慢性乙肝：如优先选择恩替卡韦，因具有双重保障（强效抑制病毒和很低耐药），有利于更长期的安全治疗；低载量HBV患者：也可选用阿德福韦，比较适合长期治疗；享受医保的患者：仍可放心应用拉米夫定治疗，耐药可提前预测，并早期采取救援治疗。
优化治疗 从2年前美国学者提出《路线图》概念并率先在替比夫定临床研究中得到启示，后又被大量临床实践所证实，目前已被广泛认可为指引乙肝抗病毒治疗的导向图。应用范围，已从替比夫定扩大到所有核苷（酸）类似物，进而对干扰素疗效的预测，都有指导意义。该路线图提示，乙肝抗病毒需要长期治疗，而前六个月是关健期。在慎重选定初治药物开始治疗后要规律随访，疗程达三个月（12周）时，应做是否存在原发无应答评估，如发现HBVDNA从基线水平下降幅度≤1 log10 IU/ml，即应视为原发治疗失败，排除依从性因素，需加用或换用更强效的药物。对HBVDNA下调幅度>1 log10 IU/ml，视为有病毒学应答，继续初治方案治疗。疗程达6个月（24周）时，应做早期疗效预测评估。如HBVDNA已达到用PCR法检测阴性（即 <300copies/mL或< 60IU/mL），视为完全病毒学应答，继续巩固治疗，直至达到治疗终点；如达不到上述要求，即视为部分或不充分病毒学应答，对这些应答不佳病例，应在排除依从性因素后及时调整治疗方案，可分别换更强效药物或加用无交叉耐药的药物联合治疗。
耐药处理 在抗病毒治疗，特别是目前大多应用口服核苷类似物长期治疗的情况下，耐药几乎难以避免，也并不可怕。综合多国指南，耐药处理归纳如下：
1、拉米夫定耐药（LAM-R）：首选加ADV联合治疗。其次，也可换用IFN-α或PEG- IFN-α。近期研究提示，ETV治疗拉米夫定耐药患者5年的耐药率达51%。因此，美国新版指南已没有再将ETV作为LAM耐药的挽救治疗策略。
2、替比夫定耐药（LdT-R）：与LAM-R的处理基本相同。
3、阿德福韦耐药（ADV-R）：通常首选加LAM联合治疗。更合理是，若为N236T位点耐药，才选加用LAM联合治疗，或选加Ldt联合治疗；若为A181V/T位点耐药，则应选加ETV联合治疗，而不适合用LAM。其次，也可换用IFN-α或PEG- IFN-α。笫三，换用TFV。
4、恩替卡韦耐药（ETV-R）：首选加ADV联合治疗；有条件加替诺福韦联合治疗更佳。
5、多重耐药（MDR）：对LAM+ADV的MDR: 可争取改用TDF+ETV联合治疗 ；对LAM+ETV的MDR：争取换用TFV救治。
治疗疗程 国内外指南关于干扰素治疗疗程比较一致，对于HBeAg阳性慢性乙肝，普通IFN-α推荐疗程是16周或24周， peg IFN-α为48周；对于HBeAg阴性慢性乙肝，普通IFN-α和peg IFN-α的推荐疗程均为48周。
关于核苷类似物治疗疗程，我国指南推荐基本疗程为1年，如经评价达到完全应答，进入玑巩固阶段，HBeAg阳性者至少12个月；HBeAg阴性者至少18个月。因此，HBeAg阳性CHB的完全应答最低疗程至少24个月（2年），HBeAg阴性CHB至少30个月（2年半）。而美国指南对HBeAg阳性慢性乙型肝炎，推荐治疗应持续至患者获得HBeAg血清转换和HBV DNA检测不到，在抗-HBe抗体出现后，须再治疗至少6个月。HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 治疗应持续到患者获得HBsAg的清除。代偿期肝硬化患者应接受长期治疗，但对于HBeAg阳性患者，在确定获得HBeAg血清学转换并完成至少6个月的巩固治疗后，可以停止治疗，对于HBeAg阴性患者，确定获得HBsAg的清除，可以停止治疗。对所有停药患者均必须密切监测，以防止病毒复发和肝炎发作。失代偿期肝硬化和肝移植后乙肝复发 推荐终身治疗。
聚焦疑点
目前社会上，对乙肝还缺乏全面正确认识，主要有以下几个方面的问题。
一、担心日常生活接触会传染乙肝。因而不敢与乙肝患者或携带者一起吃饭，甚至在同一办公室工作也害怕被传染。这种过分的担心是完全不必要的。这源于我们过去在宣传上没有特别强调乙肝与甲肝是完全不同途径传播的病毒性肝炎，前者只经母婴、血液和性传播，后者才经消化道传染。卫生部颁发的乙肝防控宣传《要点》特别强调“日常生活和工作接触不会传染乙肝病毒”, “由于乙肝传播途径的特殊性，乙肝病毒携带者在生活、工作、学习和社会活动中不对周围人群和环境构成威胁，可以正常学习、就业和生活。” 中华医学会《指南》更具体指明“日常工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实”。美国新版乙肝《指南》也指出：（1）无论成人或儿童可同时参加活动，包括身体接触的活动；（2）不要拒绝HBsAg阳性儿童进入托儿所、幼儿园和学校，不需与其他儿童隔离；（3）HBsAg阳性者可与正常人共享食品、日用餐具，进餐，也能够相互接吻。
二、HBsAg阳性母亲是否可给孩子哺乳？ 这是个非常现实的问题，也最为孩子母亲及家庭所担心和关注。因为大家都知道母乳喂养的好处，但又害怕宝宝被传染乙肝。而我们发现不同医生在回答时也往往不一致。现对此巳有权威说法，那就是《指南》所指出的“新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳。”
三、妊娠后期注射乙肝免疫球蛋白有用吗？因为有一些医学研究报道，HBsAg阳性妇女妊娠后3个月各注射1针HBIG可减少宫内感染和母婴传播，故很快被推广应用。但至今缺乏循证医学证据。而且在理论上也无法解释它可能会有预防效果。所以《指南》中也没有写入。我国著名主流专家代表权威学术组织正式向社会宣布不应推荐这种没有循证医学证据的方案来用于阻断母婴传播。正规的方案是对HBsAg阳性母亲的新生儿实施乙肝免疫球蛋白与乙肝疫苗联合免疫。
四、乙肝病毒携带者是否需要治疗？在入学、就业体检中被发现的乙肝病毒携带者，几乎都接受过所谓“阳转阴”治疗，结果都是白化冤枉钱。但迄今仍有一些医疗机构通过多种方式招揽这些乙肝病毒携带者进行名目繁多的“阳转阴”治疗。这是不应该的。如果把追求经济效益的目标对准这批乙肝病毒携带者群体，更是有损职业道德。卫生部《要点》非常明确指出“乙肝病毒携带者在工作和生活能力上同健康人没有区别。”中华医学会《指南》将携带者分为慢性乙肝病毒携带者和非活动性表面抗原携带者，对于慢性乙肝病毒携带者，在未做肝组织学检查前或通过该检查发现肝炎病变不明显者，《指南》建议暂不进行抗病毒治疗。对非活动性HBsAg携带者则不需抗病毒治疗。这一方面是因为现有抗乙肝病毒药物对携带者的疗效有限，另一方面大多数乙肝病毒携带者适当保养，定期检查和规律生活，都会与乙肝病毒和平共处，平安度过一生。所以至少在目前来说，对乙肝病毒携带者滥用抗病毒药物或所谓“阳转阴”治疗是不可取的。当然对乙肝病毒携带者来说，应定期接受医学观察和随访，特别是年龄40岁以上的慢性乙肝病毒携带者最好进行肝活组织检查，如发现有明显炎症或纤维化的，即使ALT不升高或仅轻度异常，也应及时抗病毒治疗。
五、目前是否已有乙肝理想的特异性治疗药物或方法？这是乙肝患者最关心的，一见到某些媒体报道或广告宣传ｘｘ药物可快速沏底“转阴”，ｘｘ疗法可“根治”乙肝，都会被视为“福音”，误解为乙肝难题已被攻克。这其实都是虚假宣传。目前国内外经循证医学研究、专家们公认和药品监管部门批准的抗乙肝病毒有效药物只有干扰素类的普通干扰素和聚乙二醇干扰素，以及拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦（国内还未上市）等五种口服核苷酸类药物。而且这些都还不是理想的特异性药物，主要仅能起到抑制病毒复制，制止和延缓疾病进展。所以卫生部《要点》特别强调“目前，乙肝病毒尚无理想的特异性治疗药物，医学科技领域亦尚未攻克有些媒体广告宣传的“转阴”“根治”等难题。”
六、乙肝治疗是不足还是过度？这是目前医学界，特别是肝病专业领域医生正在思考和讨论的话题。比较一致的看法是，这两种情况在不同的医生和不同的病人中都有存在。有的专业医生特别非本专业医生因没有及时了解和掌握肝病治疗进展或习惯于传统的保肝降酶治疗，使得相当比例的慢性乙肝患者（当然其中也包括少数患者本身不愿意接受或因经济条件难承受的）被贻误了抗病毒治疗的时机，有的从而导致了肝病进展。但另一方面，确有些医疗机构和医务人员以人为本的理念淡薄，过分追求经济效益，治疗指征过宽，把不需要或不适合的病人（甚至是携带者）扩大为抗病毒治疗对象；选用药物前缺少全面评估，不必要选用贵药或联合治疗或冒目延长疗程（如干扰素连用数年），浪费了医疗资源，又增加病人和国家负担。所以，医患双方都有必要学习和领会《指南》，按《指南》要求，规范治疗乙肝。 （王德扬执笔）
（2010-04-15）