如何在临床实践中遵循慢乙肝防治指南？
作者 河北省邯郸市第一医院 李楠
《慢性乙型肝炎防治指南》（简称：指南）2010年版与2005年版相比有很多补充与更新，对指导临床医师在慢乙肝（CHB）诊断、治疗过程制定合理决策提供了可靠依据。但在临床工作中，有时遇到不能依据指南解释现象，因此就以下问题提出商榷。
1 临床诊断
1.1 CHB诊断问题
指南根据HBV标志物将CHB诊断为：HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB，诊断依据中除HBV标志物外，均应同时具备HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎改变。但在临床工作中，常因肝功能异常或超声检查提示肝脏慢性损害，HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，抗-HBc阳性，血清HBV DNA阴性；或肝功能正常，HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，抗-HBc阳性，血清HBV DNA阴性，肝组织学检查肝脏炎症活动≥G2，HBV DNA或HBcAg阳性。在上述常见两种情况基础上，排除其他原因引起的肝脏损坏后是否可诊断为HBeAg阴性CHB？有时临床医师很难做出符合指南的解释，但临床常见。
我们认为：HBsAg阳性，抗-HBe阳性或阴性，抗-HBc阳性，已经说明为慢性HBV感染者，在此基础上出现肝功能异常或肝组织学改变可诊断为HBeAg阴性CHB，不一定必须具备血清HBV DNA≥104才能诊断为CHB，因为部分血清HBV DNA低于检测值CHB患者肝组织HBV仍复制活跃，此时即使肝功能正常，肝脏损害并没有停止，因此不能忽视HBV DNA低于检测限的HBeAg阴性CHB患者。
实验室生物化学检查：虽说血清ALT和AST水平反映肝细胞损害程度，但经肝组织学检查证实，CHB患者肝组织损害程度并非与ALT活性呈正相关性，而我国ALT标准值较国外高。有人发现ALT0.5~1.0×ULN患者发生肝脏并发症的危险较＜0.5×ULN的患者明显增加，并提出CHB患者的治疗指证是HBV DNA，而不是ALT。在实际工作中发现，GGT及胆红素水平升高与肝细胞坏死程度有关，如排除肝内、外胆汁淤积，GGT与胆红素（直接与间接）＞1.0×ULN，并持续或反复升高6个月以上，即使ALT＜2.0×ULN，对CHB诊断仍具有临床意义。
1.2 HBV携带者的诊断
指南将携带者分为慢性HBV携带者与非活动性HBsAg携带者，从判断方法上看显然不合理，以非活动性HBsAg携带者为例，血清HBsAg阳，HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA低于最低检测限，确定为非活动性HBsAg携带者。但临床并非如此，HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，抗-HBc阳性，而HBV DNA高于最低检测限，此时是否可以定为非活动性HBsAg携带者？我们认为既然根据HBV标志物确定慢性HBV与非活动性HBsAg携带者，就不要在根据HBV DNA是否低于最低检测限来判断慢性HBV携带者与非活动性HBsAg携带者的双重标准。
我们建议：①将慢性HBV携带者修改为：HBeAg阳性慢性HBV携带者；非活动性HBsAg携带者修改为：HBeAg阴性慢性HBV携带者。HBeAg阳性慢性HBV携带者与HBeAg阳性CHB相对应；HBeAg阴性慢性HBV携带者与HBeAg阴性CHB相对应。HBeAg阳性慢性HBV携带者（免疫耐受期），进入免疫清除期或肝组织学炎症改变时，即可诊断为HBeAg阳性CHB；HBeAg阴性慢性HBV携带者出现肝功能异常或肝组织学改变时即可诊断为HBeAg阴性CHB。②除HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB外，应增加与其他HBV标志物命名的CHB，如：血清抗-HBc阳性，其他HBV标志物阴性，患者出现无其他原因解释的肝脏损害，肝功能异常或肝组织学检查证实肝脏炎症活动，免疫组织化学检查HBcAg阳性/ccc DNA阳性，应诊断为：抗-HBc阳性CHB。现有研究发现，HBsAg血清清除后，仍有38%的患者肝组织内存在低水平HBV DNA，同时因HBcAg高度免疫原性，几乎所有HBV感染者都产生抗-HBc，提示HBV复制，因此可诊断为抗-HBc阳性CHB，不再将此诊断为隐匿性CHB。
2 抗病毒治疗的一般适应证
2.1 抗病毒治疗依据
指南仍将HBeAg阳性CHB患者HBV DNA≥105/mL；HBeAg阴性CHB患者HBV DNA≥104/mL为抗病毒治疗依据。这一抗病毒治疗适应证限制了CHB患者抗病毒治疗的需要，对逆转肝脏损害与防止肝硬化、HCC发生不利。因为血清HBV DNA定量检测只能分析、判断HBV复制是否活跃，不能代表肝脏损害程度，HBV DNA载量高、低与肝脏累积损害有关，与现实肝脏损害并非呈正比，或在慢性肝脏损害过程中出现反比现象，因此有人认为：HBeAg阴性CHB患者更易形成肝硬化或HCC。我们在临床工作中发现，即使HBeAg阳性CHB患者HBV DNA＜105/mL，HBeAg阴性CHB患者HBV DNA＜104/mL时，肝脏损害并没有减慢，更不会停止，此时除抗病毒治疗外，保肝、降酶等治疗均不能控制与逆转肝脏损害。部分HBeAg阳性CHB或HBeAg阴性CHB患者，因HBV DNA未突破指南要求的抗病毒治疗水平，在所谓保肝、降酶等治疗过程形成了肝硬化或HCC，这也是我们临床常见的一种现象。
因此，不论HBeAg阳性CHB，还是HBeAg阴性CHB患者，当血清HBV DNA＞检测限时，均应给予抗病毒治疗，HBV载量低时抗病毒治疗更不易产生耐药与变异。对于HBeAg阴性CHB患者，HBV DNA＜检测最低限，但肝功能持续或反复异常，肝组织学检查证实有炎症活动与HBV DNA或HBcAg阳性，应给予抗病毒治疗，并根据肝功能复常时间或肝组织学检查决定停药时间，这样才能逆转肝脏损害，避免肝脏不良事件的危险因素发生。
2.2 HBeAg阳性CHB患者HBeAg血清学转换后治疗问题
指南推荐的抗病毒治疗意见中指出，应用核苷（酸）类似物患者HBeAg血清学转换后，巩固至少1年，总疗程至少已达2年。根据HBeAg血清学转换决定停药时间有很多不确定因素，HBeAg血清学转换后并非说明肝组织病毒清除，此时肝组织仍有病毒复制及肝脏炎症活动，临床转归并不良。一项随访4～5年的研究显示，54%的HBeAg血清学转换后发生肝硬化，HBeAg阴性患者肝硬化、HCC发生率高于HBeAg阳性者，说明HBeAg血清学转换后与HBeAg阴性CHB患者，抗病毒治疗即使超过2年，停药后仍存在HBV与生化指标反弹及肝脏损害逐渐加重可能。所以HBeAg血清学转换可作为抗病毒疗效的判断指标，并不是康复指标，此时HBeAg分泌停止后，但HBV仍有复制和表达，病毒所致病变仍未减轻，肝组织HBV DNA及HBcAg阳性是证实肝脏损害并没有停止的重要依据。因此我们应把HBsAg血清学转换为治疗目标，将明显降低肝硬化、HCC发病率。
CHB患者何时停药？与国外相比仍有很多不同意见，何时停药才能防止HBV与肝脏生化指标反弹及肝衰竭、肝硬化、HCC发生？这是国内、外普遍关注问题，我们建议：即使达到停药标准或总疗程2年以上HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB患者，在未能获得HBsAg血清学转换前，具备以下条件之一者应继续抗病毒治疗：①不能用其他原因解释的血清肝酶（ALT、AST、GGT等）低水平（＞1.0×ULN）波动；②无其他原因解释的血清胆红素（直接或间接）升高＞1.0×ULN；③肝脏超声检查肝实质回增粗增强等；④肝组织学检查炎症活动≥G2或ccc DNA＞检测值或HBcAg阳性。
2.3 HBV携带者肝组织损害问题
所有HBV感染者均可出现溶细胞性免疫损伤与非溶细胞性免疫损伤，携带者多处于非溶细胞性免疫损伤状态，此时肝功能正常，但仍可形成肝硬化与HCC。慢性HBV与HBsAg携带者多处于免疫耐受期。而非活动性HBsAg携带者HBV感染时间更久，或HBV变异，HBeAg未表达有关。但前C区基因突变导致HBeAg的产生和分泌水平下降或完全终止，HBcAg的产生却依然如故，因此不论慢性HBV携带者，还是非活动性HBsAg携带者，肝脏损害均随携带时间延长而逐渐加重。
我们对146例携带者（慢性HBV携带者69例，非活动性HBsAg携带者77例）进行肝穿刺活组织检查发现，146例中均有不同程度炎症活动改变（包括8例＞G0-＜G1），其中≤30岁时G2占30.8%（24/78），G3 1例；≥40岁时达G2占65.2%（15/23），G3 4例，肝纤维化改变≤30岁时S1 7.7%（6/78）；≥40岁时达S1占52.1%（12/23）。临床观察证实，与指南中所提及的免疫耐受期肝组织学无明显异常，并可维持数年甚至数十年，或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢纤维化进展；非活动低复制期肝组织学无炎症或仅有轻度炎症改变不完全一致。因此，就以上问题期待与同道商榷，为CHB患者的诊断与治疗提供参考依据。
（原题：对慢性乙型肝炎防治指南的商榷）
中国医药指南 2013年3月第11卷第7期