亚太肝脏研究学会《慢性乙型肝炎治疗指南》2008版简介
重庆第三军医大学西南医院感染病专科分院 王宇明 教授
2008年3月23-26日,亚太肝脏研究学会(APASL)年会在韩国首尔召开。在本次会议上公布了新近修订的《亚太地区慢性乙型肝炎(CHB)治疗指南》(简称2008版指南)。自2005年6月第三版《CHB治疗共识》(以下简称2005年共识)发表以来,大量有关CHB自然病史和治疗方面的文献不断涌现,新的治疗药物如聚乙二醇干扰素(Peg IFN)α-2a、恩替卡韦和替比夫定先后在全球上市。同时近年来关于核苷(酸)类似物的耐药研究、合并感染的抗病毒治疗及各种药物的联合治疗研究均有了长足的发展,CHB防治指南或治疗规范相继得到更新。路线图概念已成为治疗管理策略, 定量检测动态HBV DNA水平是反映治疗应答的最有效因子。为此,在APASL会议期间举行了为期2天的专家会议,通过回顾新资料、分析和讨论,将之前的共识进行了相应的修改,并总结成了该新版指南,并将循证医学证据分级引入(以括号形式分为Ⅰ~Ⅳ级)。以下就2008版指南做一简要介绍,并将其与2005年的CHB治疗共识进行对比,供临床医师参考。
一、关于CHB治疗指征与用药原则
在2008版指南中,HBV DNA的单位均应用了IU/ml,同时也标出了copies/ml的数值,并指出开始药物治疗前必须对患者进行全面评估,以便充分了解患者病史。除了重度纤维化和肝硬化外,ALT持续正常或轻微升高(1~2×ULN)的患者一般不推荐给予治疗,但需每隔3~6个月进行随访及对肝细胞癌(HCC)进行监测(Ⅰ)。对于有病毒血症和ALT升高的患者或ALT为正常上限(0.5~1×ULN)且年龄超过40岁的患者,在治疗前应考虑进行肝活检(Ⅱ)。其中后者是2008版指南中的新增内容 ,证据等级由原先的Ⅳ级变为Ⅱ级(图1)。
HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者的治疗
1. 对于HBeAg阳性患者的治疗2008版指南与2005年共识相比没有变化,既ALT升高>2×ULN且HBV DNA>2.0×104 IU/ml(105 copies/ml)的HBeAg阳性患者应当考虑抗病毒治疗(Ⅰ)。对于HBeAg阴性患者的治疗2008版指南与2005年共识相比主要变化在于:基线HBV DNA水平的改变,即从HBV DNA>105 copies/ml改为HBV DNA>2.0×103 IU/ml (104 copies/ml)。因此,在2008版指南中推荐的治疗指征为:ALT升高>2×ULN且HBV DNA>2.0×103 IU/ml(104 copies/ml)。如有失代偿肝病或有此倾向的患者应尽早开始治疗(Ⅱ),否则应接受3~6个月的观察(Ⅱ)。
2. 2008版指南新增了Peg IFNα-2a、恩替卡韦和替比夫定等近几年上市的药物,同时指出干扰素和核苷(酸)类似物中的任何一种药物均为一线治疗药物,包括普通IFN(Ⅰ)、Peg IFNα-2a (Ⅰ)、拉米夫定(Ⅰ)、阿德福韦酯(Ⅰ)、恩替卡韦(Ⅰ)或替比夫定(Ⅰ)。此外还可使用胸腺肽-α(Ⅰ)治疗。但如果患者有失代偿性肝病,建议选用拉米夫定(Ⅱ),还可应用恩替卡韦和替比夫定(Ⅲ)。
二、关于如何监测的建议
对于患者的常规检测,2008版指南和2005年共识基本没有变化:
1. 治疗期间,应至少每3个月检测1次ALT、HBeAg和(或)HBV DNA(Ⅰ)。如用阿德福韦酯,应监测患者肾功能(Ⅰ)。IFN治疗期间必须监测各种不良反应(Ⅰ)。
2. 治疗结束后,在最初3个月应每月检测1次ALT和HBV DNA,以防早期复发。然后每3个月(主要针对肝硬化患者以及HBeAg或HBV DNA仍然阳性的患者)或6个月(针对有应答者)检测1次ALT和HBV DNA(Ⅱ)。对于无应答者,需要更进一步监测以发现延迟应答,或者在符合适应证时计划进行再治疗(Ⅱ)。
三、关于疗程和治疗终点的建议
有关IFN类的治疗方案及疗程无明显变化,对HBeAg阳性患者的IFN推荐疗程仍为4~6个月(Ⅱ),而对于HBeAg阴性患者则至少需治疗1年(Ⅰ)。但PegIFN的推荐疗程从先前的6个月(HBeAg阳性)(Ⅱ)和12个月(HBeAg阴性)(Ⅰ)改为至少为6个月(Ⅱ)和至少12个月(Ⅰ)。对于HBeAg阳性(Ⅰ)和阴性患者(Ⅰ),胸腺肽-α1的推荐疗程均仍为6个月。
关于核苷(酸)类似物的疗程,2008版指南未对每种药物进行具体说明,但指出了基本原则:
1. 对于HBeAg阳性患者,当至少间隔6个月检测2次结果显示HBeAg发生血清学转换且HBV DNA检测不到时,可以停药(Ⅱ)。
2. 对于HBeAg阴性患者,当间隔6个月检测3次结果均显示HBV DNA检测不到时可停药(Ⅱ)。
四、关于特殊人群的建议
2008版指南新增加了对育龄女性患者的治疗推荐意见:对尚未妊娠者优先选用IFN类治疗,但不鼓励IFN治疗期间妊娠。接受口服抗病毒药物治疗的妇女如已妊娠,则可以继续应用妊娠B类药物治疗(Ⅳ)。目前FDA唯一批准的妊娠B类CHB治疗药物为替比夫定。
对HIV感染但不需抗HIV治疗的患者,2008版指南增加了对替比夫定的使用推荐意见,同时IFN的使用条件从CD4>400改为>500,即优先用阿德福韦酯、替比夫定或IFN(CD4>500)。如HIV感染患者正在治疗,抗逆转录病毒治疗方案中应包括替诺福韦或拉米夫定联合替诺福韦(Ⅱ)。
此外,新指南对于合并HCV或HDV感染的患者增加了如下治疗建议,即在判定何种病毒占优势后进行相应治疗(Ⅲ)。
具有明显或肝功能即将失代偿的核苷(酸)类似物初治患者应以拉米夫定为首选治疗药物(Ⅱ),同时新版指南中增加了恩替卡韦和替比夫定两种药物(Ⅲ)。
2005年共识对拟接受免疫抑制治疗或化疗的HBsAg阳性患者,建议开始治疗前预防性给予拉米夫定,直至免疫抑制治疗或化疗停止后6周。随着新治疗药物的不断出现,新指南将2005年共识中推荐的拉米夫定改为直接抗病毒药物,同时将应用时间从6周延长至至少12周(Ⅰ)。
五、关于对核苷(酸)类似物耐药者的处理
2005年共识中仅推荐了当时应用时间较长的拉米夫定的耐药处理建议,而2008版指南还包含了阿德福韦酯和替比夫定耐药的处理意见。
1. 拉米夫定治疗过程如出现耐药,可加用阿德福韦酯(Ⅰ),也可以换用恩替卡韦(1 mg/d)治疗(Ⅰ)。而2005年共识中的建议是换用阿德福韦酯(Ⅰ),如无法获得替代药物,则只能选择停用拉米夫定,并给予患者密切观察(Ⅱ)。
2. 从未应用过拉米夫定治疗的患者如对阿德福韦酯耐药,则加用或换用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦治疗(Ⅲ)。
3. 对替比夫定耐药的患者可加用阿德福韦酯(Ⅳ)。
4. 对核苷(酸)类似物耐药者,IFN是一种治疗选择(Ⅲ)。
六、关于肝移植患者的推荐意见
肝移植前对所有列入肝移植名单且PCR检测HBV DNA为阳性的患者应给予核苷(酸)类似物治疗。
肝移植后,拉米夫定和小剂量乙肝免疫球蛋白(HBIG,400~800单位,每日肌注1次,共1周,之后每月肌注400~800单位,长期应用)可安全有效地预防移植物HBV再感染(Ⅱ)。此外,还可考虑联合使用拉米夫定和阿德福韦酯(Ⅱ)。肝移植后12个月或以上应用阿德福韦酯代替HBIG是一种经济有效的预防措施(Ⅱ)。对“低危”患者可考虑用拉米夫定单药治疗(Ⅰ)。
对于原来无HBV感染的患者接受抗HBc阳性供体的推荐意见,2008版指南和2005年共识相同,既应接受拉米夫定或HBIG长期预防性治疗(Ⅲ)。但与2005年共识相比,新版指南删除了对肝移植条件和出现HBV相关的移植肝损伤,以及对择期肝移植患者进行移植时机的建议。
图1 《APASL慢性乙肝治疗指南》2008版概括