多国最新乙肝治疗指南推荐 强效、低耐药、长期抗病毒治疗策略
编者按 慢性乙型肝炎(简称慢性乙肝)是一种流行广泛、危害严重的传染性疾病,严重威胁着人类的健康。慢性乙肝已成为影响全球的重大公共卫生问题。我国是乙肝大国,慢性乙肝给我国造成沉重的疾病负担。长期以来,对于慢性乙肝的治疗是临床医师关注的重点和讨论的焦点,也是肝脏疾病研究领域的一个热点。美国、加拿大和日本在2007年相继对慢性乙肝治疗指南进行了更新,现分别从乙肝患者的治疗标准、治疗药物以及疗程等方面进行指南比较,供读者参考。
1. 指南推荐的乙肝患者治疗标准
2007年美国、加拿大、日本等国根据近年来肝病领域的研究进展以及各国的特殊情况,各自对乙肝临床治疗指南进行了更新,3个新指南对需治疗慢性乙肝患者的标准有各自的规定。
2007年美国肝脏病研究学会(AASLD)制定的乙肝治疗指南主要根据ALT水平和乙肝病毒载量来决定是否给予治疗:ALT p;gt;2 × ULN(正常值上限)、HBV DNA>2×104 IU/ml的慢性乙肝患者,无论其e抗原状态都需要治疗。其他慢性乙肝患者如需治疗则要考虑到肝活检结果、患者年龄、家族史。对ALT上下波动或者轻微升高的患者应该考虑肝活检,尤其是年龄大于40岁者。如果肝活检有中重度坏死性炎症或重度肝纤维化,就应开始治疗。ALT升高超过正常两倍以上的儿童,如果ALT持续升高超过6个月,应考虑治疗。对于肝硬化患者,肝功能处于代偿期时,HBV DNA≥2000 IU/ml需考虑治疗,如果HBV DNA<2000 IU/ml,出现ALT升高则治疗。肝功能处于失代偿期时HBV DNA为聚合酶链反应(PCR)不可测水平时考虑肝移植,如HBV DNA为PCR可检测水平,则需抗病毒治疗,同时考虑肝移植。
加拿大最新乙肝治疗指南主要根据病毒载量来决定治疗,慢性乙肝患者HBeAg阳性、HBV DNA>2×104 IU/ml、同时ALT升高;或者HBeAg阴性、HBV DNA>2000 IU/ml、同时ALT升高则需要治疗。其他慢性乙肝患者如需治疗同样要考虑到肝活检结果、患者年龄。肝硬化患者,肝功能处于代偿期,HBV DNA>2000 IU/ml需要考虑治疗;肝功能处于失代偿期,无论HBV DNA处于何种水平均需治疗。
需要指出,加拿大指南建议ALT正常值上限需要调整,当血清ALT水平高于目前正常值上限的0.75倍(男性)或0.5倍(女性)时应考虑为活动性病毒性肝炎。正常ALT水平不能排除严重的肝脏疾病,ALT水平和疾病最终的结局没有关系。因此,不能仅因为患者ALT水平正常而不予治疗。
日本指南主要根据患者ALT水平来决定是否给予治疗,指南认为,当慢性乙肝患者ALT持续在正常值上限的1.5倍时需要进行抗病毒治疗。同时进一步指出即使ALT在正常值的1.5倍之内,但持续异常,也需要考虑抗病毒治疗。但在老年,HBeAg阴性和抗病毒治疗有困难的患者,也可以采取随访和肝脏支持治疗[例如熊去氧胆酸(UDCA)和复方甘草酸苷(SNMC)]。
2. 指南推荐的治疗药物
目前获准上市治疗慢性乙肝的抗病毒药物有6种,分别为标准干扰素(IFN-α)、聚乙二醇干扰素(Peg IFN-α)、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定。
所有指南都认同慢性乙肝治疗的目的为通过最大程度、长期持续抑制HBV DNA的复制,从而延缓或阻止乙肝疾病的进展,最终达到减少或阻止肝硬化、肝失代偿或肝癌的发生。基于这一目的,指南推荐基于患者的不同情况,选定一种抗病毒药物开始治疗,如有可能,尽可能地选择最强效和最低耐药的抗病毒药物。所以,3个指南分别做出以下推荐。
2007年美国AASLD乙肝治疗指南推荐对需治疗的初治慢性乙肝患者,初始治疗可使用目前已被批准的6种抗病毒药物,但是拉米夫定和替比夫定由于高耐药发生率而不被推荐优先使用,儿童患者可采用IFN-α或拉米夫定,肝硬化患者慎用或禁用干扰素。指南评价目前获准的核苷类药物中,恩替卡韦为强效抗病毒药物,同时具有最低的耐药率发生率。
加拿大乙肝治疗指南推荐对于病毒载量低(HBV DNA<2×107 IU/ml)的慢性乙肝患者,可使用6种已被批准的药物进行治疗,而对于高病毒载量(HBV DNA>2×107 IU/ml)的患者,推荐恩替卡韦或者替比夫定治疗。对于慢性乙肝肝硬化患者的治疗可选择核苷类药物如恩替卡韦、阿德福韦或替比夫定,而干扰素慎用。
另外,加拿大指南评价恩替卡韦是具有最强的抗病毒能力和最低耐药发生率的抗病毒药物,可以作为无论处于何种病毒载量水平的慢性乙肝患者一线治疗的选择。对于拉米夫定由于其高耐药率,而不再适合作为慢性乙肝一线治疗的选择。
日本指南中对于核苷初治慢性乙肝患者,推荐HBeAg阳性年轻病例(35岁以下),抗病毒治疗的原则是采用IFN-α长期间歇使用或者短期联合IFN-α、类固醇和核苷(酸)类似物。但在病理改变轻微的患者,可以随访以期待患者的HBeAg自然转阴。对于中年或老年慢性乙肝病例(年龄超过35岁),长期恩替卡韦治疗为标准治疗。
3. 慢性乙肝治疗的疗程
慢性乙肝患者的抗病毒治疗需何时终止,3个指南的意见基本相似。目前仍采用传统的治疗终点,针对不同的患者群体,停止治疗的标准不同。美国AASLD指南和加拿大指南中,HBeAg阳性慢性乙肝患者达到HBeAg血清转换后,并在出现抗HBe抗体后,需要巩固治疗至少6个月或6~12个月后方可停止治疗,停药后需密切监测,以便复发后及时治疗。对于HBeAg阴性慢性乙肝患者,各指南都建议进行长期抗病毒治疗直到出现HBsAg血清转换。对于肝硬化患者,各国指南意见一致:无论处于代偿期还是失代偿期,均须长期治疗或进行肝移植。
日本指南认为,年轻的HBeAg阳性慢性乙肝患者依靠自身的免疫能力加上长期间歇INF治疗,有可能使HBeAg转阴;而对于中年或老年的慢性乙肝患者则需要长期的抗病毒治疗。
4. 总结
目前所有的指南一致认为,慢性乙肝治疗的目的是最大限度地长期抑制HBV DNA的复制。所以在评估选择一种抗病毒治疗时,强效抑制乙肝病毒复制的能力成为一个重要指标。而核苷类药物耐药问题导致抗病毒疗效丧失,无法达到长期治疗的目的,因此核苷类药物耐药的发生率成为选择治疗药物的重要考量因素。
三国指南在药物的选择上,都认同恩替卡韦作为一种最强效和拥有最低耐药的核苷类药物。由此,在美国AASLD指南中拉米夫定和替比夫定因高耐药发生率而不推荐作为优选治疗的选择,同时,加拿大指南中推荐恩替卡韦为所有慢性乙肝患者(无论病毒载量多高)治疗的一线用药,在日本的指南中,更是将恩替卡韦作为中年或老年、核苷初治慢性乙肝患者核苷类药物治疗的首选。
对于何种慢性乙肝患者需要治疗,ALT还是一个重要的考量因素,但是在加拿大指南中提出需要调整目前ALT正常值上限。就目前的ALT正常值上限而言,只要ALT水平高于0.75×ULN(男性)或0.5 ×ULN(女性)的慢性乙肝患者就应考虑为活动性病毒性肝炎,同时HBV DNA水平符合治疗标准,ALT只要升高就需治疗。所有指南对于HBV DNA持续升高,而ALT水平低的患者,建议需要考虑患者年龄、肝活检结果、家族史等来决定是否需进行抗病毒治疗。
决定是否开始抗病毒治疗中,对于HBV DNA水平,不同的指南有不同的推荐,如对于HBeAg阴性慢性乙肝患者,美国指南为血清HBV DNA>20000 IU/ml,而加拿大指南为HBV DNA>2000 IU/ml。
抗病毒治疗的疗程方面,所有的指南都认为慢性乙肝需要一个长期治疗和随访的过程,对于HBeAg阳性患者,需要在出现HBeAg血清学转换同时HBV DNA转阴后继续巩固治疗至少6个月,而HBeAg阴性患者需要长期持续抗病毒治疗直至HBsAg血清学转换。
(本版由 莫愁 摘译 自美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南、加拿大慢性乙肝治疗指南和日本HBV和HCV感染标准治疗临床研究报告)