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在NUC治疗慢性乙肝过程中，最常见的问题是HBV对NUC的耐药。耐药的发生是由于宿主体内对抗病毒药物耐药的病毒株大量复制或发生突变，成为主导病毒株而导致的。在治疗初始阶段，对药物敏感的病毒株处于主导地位，仅有少部分耐药病毒株。随着治疗时间的延长，对药物敏感的优势株因受到抑制而不断减少，而原本数量较少的“弱势”耐药株在此期间不断复制逐渐成为优势株。此外，少部分耐药的病毒株在治疗过程中会发生突变，成为适应力强的新变异株。
耐药的发生除了与病毒和药物本身相关外，也与宿主的免疫压力相关，病毒、宿主和药物这3方面的因素相互作用导致了耐药的发生。然而，HBV的结构和生物学特性既有利于耐药的发生，也有利于预防耐药，这与人类免疫缺陷病毒（HIV）和丙肝病毒（HCV）不同。
HBV主要有以下3个可防止耐药的病毒学特性：① 部分重叠开放读码框的保守性限制了病毒的突变，② 大多数被感染者的免疫系统可以在一定程度上抑制病毒复制，③ 某些药物对HBV有较高的耐药屏障。
因此，2009年EASL指南推荐，对于初治的慢性乙肝患者，宜选择最强效且耐药发生率最低的药物用于一线单药治疗（如恩替卡韦或替诺福韦），以尽可能强效且持久地抑制HBV复制。高HBV DNA水平不仅与HBV耐药有关，还与肝脏疾病的进展相关，因此，在治疗伊始尽快且持续抑制HBV复制尤为重要。
对于不同的NUC类药物，HBV的耐药位点不尽相同，其耐药性也有显著差别（表2）。拉米夫定5年累计耐药发生率高达70%左右，因此不建议作为初治乙型肝炎患者的一线单药治疗。替比夫定的耐药发生率虽然低于拉米夫定，但研究显示，其2年的耐药率在HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者中仍分别达到21.6%和8.6%，且随着治疗时间的延长，其耐药发生率可能会相应升高。同样，研究结果表明，阿德福韦耐药发生率也较高，其5年耐药率达29%。
与上述药物不同的是，恩替卡韦是一种高耐药基因屏障药物，至少需要3个位点发生突变才会产生耐药。研究显示，其6年累计耐药发生率小于1.2%。因此，2009年 EASL指南推荐恩替卡韦作为一线单药治疗慢性乙肝的药物。关于替诺福韦的耐药率，虽然初步报告也很低，但目前尚无足够数据证明其长期使用后的耐药情况。
一旦发生对初治单一NUC类药物耐药，就应选用最为有效、与该药无交叉耐药位点且多重耐药危险性最低的药物进行挽救治疗。由于加用药物比换用药物出现耐药的概率要低，因此最有效的策略是加用另一种无交叉耐药的药物。但某些联合治疗方案的长期安全性尚须进一步研究。
（晓溪 整理 上海复旦大学附属华山医院 翁心华教授 第四军医大学唐都医院 白雪帆 教授 审校）