2009 EASL指南专家解读系列
之重视药物选择 确保持久疗效
第二军医大学附属长征医院感染科 p; 缪晓辉
慢性乙型肝炎（CHB）指南的更新与乙肝治疗的发展以及新药物的上市是保持同步的（见图）。2001年影响慢性乙型肝炎管理的关键性进展是确定了起始治疗的“门槛”，即乙型肝炎病毒（HBV）DNA>20000 IU/ml。2009年，欧洲肝脏研究学会(EASL)更新了《慢性乙肝临床实践指南》（以下简称“2009 EASL指南”），新治疗药物的研究资料被纳入了指南的更新中。
EASL指南的更新旨在优化欧洲慢性乙型肝炎临床治疗管理策略，该指南对于我国的慢乙肝临床诊疗行为同样具有重要的参考价值。现就该指南的治疗策略部分作一简要介绍。
2009 EASL指南亮点
2009 EASL指南重点对慢性乙肝的治疗目标、治疗终点和疗程等内容进行了更新，并增加了应答预测因素等内容。其中，更低的治疗起点和推荐的一线治疗药物是2009 EASL指南的亮点之一。
2009 EASL指南将慢性乙型肝炎的治疗起点由2003年版指南的HBV DNA＞20000 IU/ml、丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞2×正常值上限（ULN）分别更新为HBV DNA＞2000 IU/ml、ALT＞1×ULN。这一界值的修订强调了积极干预，大大放宽了治疗“适应证”，将更多以往不建议抗病毒治疗的慢性乙肝患者纳入到正规抗病毒治疗群体中。
由于肝细胞核内共价闭合环状DNA（ccc DNA）的持续存在，目前的抗病毒治疗不可能完全清除乙肝病毒。而对乙肝病毒复制的长期抑制可以达到对肝组织学活动的抑制，阻止肝硬化和肝癌的发生。因此，选用强效、低耐药率并具有阻止肝脏组织学进展的抗病毒药物，将HBV相关的肝脏损害程度减少到最低，确保疾病治疗的长期疗效，理所当然地成为理想的慢性乙肝治疗策略。
和以往的指南相比，2009 EASL指南将具有高耐药屏障的恩替卡韦和替诺福韦更新为一线治疗的核苷类似物推荐用药，这是基于近期药物治疗的循证医学证据而做出的相应调整。
2009 EASL指南推荐的治疗策略
临床慢性乙肝治疗有多种药物选择。2009 EASL指南指出，HBeAg（+）和HBeAg（-）的慢性乙肝患者均可采用以下治疗策略。
1. 有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗
这种疗法是为了达到治疗结束后持续病毒学应答。对于那些HBeAg血清转换机会最大的HBeAg（+）患者，推荐48周的聚乙二醇干扰素治疗。该疗法也适用于那些最有机会获得持续应答的HBeAg（-）患者。上述两类患者的特点是：基线高ALT（>3×ULN）和HBV DNA<2×106 IU/ml。
HBeAg（+）患者采用核苷类似物治疗，治疗期限取决于发生HBeAg血清转换的时间。当患者出现HBeAg血清学转换后24～48周，可考虑停药，同时每6个月检测HBsAg水平，以对其病毒复制情况进行评估。
2. 核苷类似物长期治疗
这种疗法适用于治疗结束后未达到持久病毒学应答的患者和某些需要长期治疗的患者，该法也被推荐用于发生肝硬化的慢性HBV 感染者。
使用核苷类似物后的HBV DNA载量监测是发现治疗失败的关键，治疗初始应该在12周时监测，以后每隔12～24周监测1次。如果在较短时间内将HBV DNA降低到10～15 IU/ml，则可以最大限度避免病毒耐药发生。
恩替卡韦（博路定，ETV）和替诺福韦因其强大的抗病毒作用以及较高的耐药屏障，被2009 EASL指南确立为慢乙肝核苷类似物治疗的首选单药治疗药物。
持久抑制病毒可逆转肝组织学病变
以往人们普遍认为，肝硬化属于不可逆疾病。但近年研究显示，即使晚期肝纤维化也是可逆转的。张（Chang）等对初治并长期服用恩替卡韦并获得肝活检资料的57例患者进行观察，其中67%患者为亚洲人，72% 呈HBeAg（+），这些患者分别于基线、48周和长期治疗（中位治疗时间6年）后接受3次肝活检。
研究结果令人鼓舞：基线时，10例患者存在重度纤维化或肝硬化，其伊沙克（Ishak）纤维化评分为4、5或6，在恩替卡韦长期治疗后，患者的Ishak纤维化评分均出现改善（肝纤维化、肝硬化均出现逆转）。从48周到长期治疗，患者肝脏组织学改善率由73%提高到96%，纤维化改善率由32%提高到88%，末次肝活检时，所有患者HBV DNA均<300 copies/ml。
这表明抗病毒治疗可以逆转肝组织学病变。但应强调，包括肝组织学逆转在内等的疗效均以强大的抗病毒疗效和低耐药为前提。
图 慢性乙型肝炎指南的发展
强大的抗病毒作用是持久疗效的保证
2009 EASL指南指出，临床应选用疗效最强的药物作为首选的单药治疗药物。
一项非头对头分析比较了目前上市的所有抗HBV药物对于核苷类初治CHB患者HBV复制的抑制作用。在HBeAg (+)患者中，接受恩替卡韦治疗1~3年时，HBV DNA达到聚合酶链反应（PCR）不可检测水平的患者比例分别为67%、80%和82%，高于替比夫定、拉米夫定、阿德福韦以及聚乙二醇干扰素。
在另一项头对头研究中，65例HBeAg (+)核苷类初治CHB患者接受恩替卡韦和阿德福韦治疗，比较了治疗48周内HBV DNA自基线后的动态变化。结果显示，恩替卡韦治疗组HBV DNA下降速度快，与阿德福韦相比，治疗第10天HBV DNA降幅就有统计学差异，治疗48周后HBV DNA降幅比阿德福韦治疗组高出2 log10以上，表明其疗效强于阿德福韦。根据12、24和48周PCR检测的HBV DNA水平对患者进行分层，恩替卡韦组PCR法不可检测比例从12周时的12%增加至48周时的58%，而阿德福韦组则分别为9%和19%，而且，恩替卡韦组48周时HBV DNA≥105 copies/ml的比例仅为3%，阿德福韦组则为47%。因此相对于阿德福韦，恩替卡韦具有更快更强的降低乙肝病毒载量的能力。
高耐药基因屏障是持久疗效的另一保障
经过为期更长的抗病毒治疗，是否发生耐药已成为核苷类似物抗病毒治疗成功与否的关键。2009 EASL指南指出，临床应选用耐药性表现最佳的药物作为首选的单药治疗药物。
恩替卡韦全球临床研究5年耐药监测的患者群体包括核苷类初治患者和拉米夫定失效患者。对于核苷类初治患者入组的恩替卡韦-022研究中HBeAg（+）患者和恩替卡韦-027研究中HBeAg（-）患者，第1、2年接受恩替卡韦 0.5 mg治疗，之后进入第2～5年的恩替卡韦-901研究，接受1.0 mg 恩替卡韦治疗。拉米夫定失效患者入组的是恩替卡韦-026研究中HBeAg(+)病毒学应答患者和部分无应答者，以及恩替卡韦-014及恩替卡韦-015研究中部分患者。
5年的耐药监测结果表明：从第1年到第5年，核苷类初治患者分别有663例、278例、149例、120例和108例接受了治疗和监测，第5年有93%患者的HBV DNA<300 copies/ml，在第5年没有患者出现恩替卡韦耐药突变T184、S202或M250以及拉米夫定耐药突变M204I/V±L180M。恩替卡韦的5年累计基因型耐药发生率仅1.2%，为目前同类药物中的最低 。
日本大阪大学竹原（Takehara）等在日本实施恩替卡韦临床研究已3年，其中对核苷类初治患者(恩替卡韦-047研究和恩替卡韦-053研究)分别治疗24周或52周后，开放标签继续给于0.5 mg恩替卡韦治疗(恩替卡韦-060研究)。恩替卡韦-047研究中94%(32/34例)的0.5 mg 恩替卡韦治疗组患者和恩替卡韦-053研究中所有(34/34例)0.5 mg 恩替卡韦治疗组患者进入了恩替卡韦-060研究，继续接受恩替卡韦 0.5 mg治疗。
结果显示，以恩替卡韦批准剂量(每日0.5 mg)连续治疗3年的58例初治患者中仅1例在148周发生恩替卡韦基因型耐药（M204V、L180M和S202G）。3年的累计基因型耐药发生率仅为1.7%，通过对1例发生耐药患者的基因测序分析发现，其共产生了3个耐药位点突变(L180M+M204V+S202G)。
由此可见，日本恩替卡韦临床研究的耐药数据与全球5年耐药监测数据吻合，再次证实了恩替卡韦的高耐药基因屏障特性，该药可大大降低初治患者长期治疗的耐药发生率，从而有效地保证抗病毒治疗的长期疗效。
责任编辑 杜佳梅 消化·肝病