恩替卡韦治疗3年的中国临床研究显示
抗HBV作用强,发生耐药少
上海市静安区中心医院 p; 姚光弼
中国的一项由26个临床研究基地参与、为期3年的临床试验表明,恩替卡韦(ETV)有强力的抗HBV作用,耐药发生率低,安全性和耐受性良好,是目前给予初治患者单一抗病毒治疗的最佳选择,与国际间的合作研究结果一致。
试验设计
这项研究分成两个阶段:第一阶段为ETV和拉米夫定(LVD)的双盲、随机对照试验,为期96周。治疗1年或以上、获得综合疗效应答者,可停药观察24周。在第二阶段,所有在治疗96周时未获得综合应答疗效或获得后出现停药复发者,继续或再次接受ETV治疗48周。
治疗对象:年龄16~65岁,慢性HBV感染者未经核苷类似物治疗或曾接受干扰素治疗应答不理想,HBV DNA≥5 log10 copies/ml(bDNA法≥3 mEq/ml),丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平为(1.3~10)×正常上限(ULN),肝功能代偿。
分组:按照随机、双盲、双模拟、对照的原则,以1:1的比例,将患者分为ETV 0.5 mg/d组,LVD 100 mg/d组,疗程96周。研究者于52周和96周时分别评估疗效,根据患者对治疗的应答情况,安排后续的随访或继续治疗。
治疗方案:获得综合应答的患者在52周或96周治疗期间可结束研究药物治疗,并随访24周以确定是否可以维持应答。患者在52周至96周治疗期间出现病毒学突破,或在48周时和96周治疗期间达到综合应答,而在停药24周随访期间,出现病毒学反弹,可进入后续研究,继续接受ETV治疗(1.0 mg/d),观察48周。无应答患者可进入ETV后续研究或结束ETV研究后选择其他抗病毒药物治疗。
评价指标:持续观察144周,统计治疗达到HBV DNA(PCR法)检测不出(<300 copies/ml)的患者比例,血清ALT复常(<1.0× ULN)的患者比例,以及进入第3年治疗时HBeAg为阳性的患者,在第3年治疗中达到额外HBeAg转阴和HBeAg血清转换的情况。同时,比较3年队列和全体人群治疗随访期间的安全性。
研究结果
治疗96周时,在ETV组中,HBV DNA<300 copies/ml的患者比例高于LVD组(图1)。144周(3年的队列研究)结果显示,第3年ETV治疗剂量为1.0 mg/d,继续治疗显示,HBV DNA<300 copies/ml的患者比例为89%,ALT正常(<1×ULN)者占86%,HBeAg消失者占21%,HBeAg/抗HBe血清转换率为12%。
ETV治疗3年的累计HBeAg血清学转换率见图2。以上结果表明,ETV治疗2年后,部分应答和无应答者继续接受ETV 1.0 mg治疗仍可获得额外的疗效。在整个3年治疗期间,5例患者出现ETV耐药,96周时为2例,144周时有3例,3年耐药发生率为1.9%。
讨论和结论
本试验是在一个国家进行的大型系列研究,其结果与国际间(包括亚太和港台地区在内)多中心的合作研究相同。这些结果均表明ETV是目前抗病毒效力最强的核苷类似物,ETV的另一优点为在长期治疗过程中,在初治患者中耐药的发生率极低(1%左右),而且安全性和耐变性良好,所以在各国的治疗指南或共识中均列其为首选的抗乙肝药物。
最近有关专家引用本研究的第3年队列研究的结果时,提到该药第1、第2和第3年的血清学转换率仅为3%、3%和8%,这是因为引用者未仔细了解3年中全过程的结果。最初第1年和第2年的血清转换率分别为15%和21%,第3年队列研究的数据时是在上述基础上,且大部分是HBeAg(+)患者继续ETV治疗取得额外的疗效。因此,实际上3年累计血清转换率为24%,建议在阅读临床试验的研究文献时 应全面了解,勿断章取义,误导读者。
图1 治疗96周时,两组患者多项评价指标比较
图2 ETV治疗组患者的HBeAg血清学转换率
责任编辑 严武