第57届美国肝病研究学会(AASLD)年会首次报告恩替卡韦抗病毒及耐药性最新3年数据
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本次AASLD年会上有关恩替卡韦的论文共15篇,其中3篇为大会发言,其他以壁报形式展示。已公布的恩替卡韦治疗慢性乙肝患者的1年、2年结果均显示,恩替卡韦可强有力地抑制HBV DNA复制,同时耐药发生率极低,此次年会上公布的3年治疗结果自然令人关注。此外,首次将恩替卡韦与阿德福韦进行直接比较的随机、开放、前瞻性研究已完成24周治疗分析,其结果也在此次会议上公布。
恩替卡韦治疗HBeAg阳性初治患者3年 持续抑制病毒复制
恩替卡韦治疗HBeAg阳性初治患者(ETV-022)的1年和2年数据一致显示,恩替卡韦在改善病毒学、组织学和生化学指标方面显著优于拉米夫定。
022研究中96周治疗结束时达到病毒学应答的患者进入901研究,其中119例患者满足3年治疗队列的入选标准:接受恩替卡韦治疗96周时HBV DNA<0.7 MEq/ml但HBeAg阳性;两项研究之间的间隔时间≤35天;在144周时有PCR检测HBV DNA的数据。3年治疗队列患者在022研究开始时的基线特征为:80%为男性,亚洲人占68%,HBV DNA平均水平为9.82log10cp/ml,ALT平均水平为124 U/L。第3年治疗结束时评价患者以下指标:HBV DNA达到不可测水平(<300 cp/ml)的患者比例、ALT复常率、HBeAg消失率和HBeAg血清转换率。
第3年治疗结束时,与48周和96周的结果相比,达到HBV DNA不可测水平的患者比例逐年增高,144周时达到90%(107/119例,图1);ALT复常率也呈现出同样趋势,144周时达到80%,表明恩替卡韦持续治疗3年,患者能够获得更多的临床益处。
以022研究总体人数354例患者为基数,计算治疗3年的累计应答情况(图2)。82%(292/354例)的患者达到HBV DNA<300 cp/ml,90%(319/354例)的患者ALT复常,49%(173/354例)的患者HBeAg消失,39%(138/354例)的患者发生HBeAg血清转换(图2)。
安全性分析显示,治疗第3年的3年队列与全部治疗队列治疗前两年的结果相一致。
恩替卡韦治疗3年数据表明,3年治疗队列90%的患者HBV DNA降至不可测水平(<300 cp/ml),80%的患者ALT复常(≤1×ULN),全部治疗队列49%的患者HBeAg消失,39%的患者发生HBeAg血清转换。恩替卡韦治疗的安全性与既往报告一致。
图1 恩替卡韦治疗3年达HBV DNA不可测水平的患者比例
图2恩替卡韦治疗3年累计应答情况
责任编辑 郑桂香
E.A.R.L.Y 研究24周结果显示：治疗HBeAg阳性初治患者恩替卡韦降低HBV DNA疗效优于阿德福韦
目前已有许多研究证实,HBV DNA复制是慢性乙肝疾病进展的根源,HBV DNA水平与肝硬化、肝细胞癌等发生的危险性密切相关。抗病毒治疗的目的在于快速全面地降低病毒载量,抑制病毒复制。
一项比较恩替卡韦(ETV)和阿德福韦(ADV)的随机对照(1:1)、开放、前瞻性研究(E.A.R.L.Y研究)首次将ETV与ADV直接进行对比。对HBeAg阳性核苷初治慢性乙肝成人患者分别使用ETV0.5 mg/d和ADV 10 mg/d治疗,比较两者早期抗病毒活性和病毒动力学的变化情况。
本研究共入选69例患者,满足每组至少需要26例随机患者的样本量提供90%的把握度的要求。患者被随机分为ETV治疗组(35例)或ADV治疗组(34例)。在给药的第1~14天、第3、4、6、8、10、12和24周采用PCR(Roche COBAS AmplicorTM)方法对血清HBV DNA进行检测,比较ETV与ADV的病毒动力学情况。
主要入选标准为:16岁以上成年男性和女性HBeAg阳性慢性乙肝患者,HBV DNA > 108 cp/ml,血清ALT范围为1.3 ~10×ULN,以前没有接受过核苷或核苷酸类似物抗病毒治疗,肝病处于代偿期,无HIV、HCV或HDV合并感染。此次肝病年会进一步公布了该研究24周结果。
结果显示,ETV组基线HBV DNA平均水平为10.26log10 cp/ml,ADV组为9.88 log10cp/ml。ETV优于ADV的降低病毒优势早在治疗第10天就能体现; ETV治疗HBeAg(+)核苷初治患者12周,迅速、强效降低HBV DNA,显示出比ADV更好的抗病毒活性(ETV组 降低HBV DNA 6.23 log10cp/ml ;ADV组为4.42 log10cp/ml, P<0.0001)。治疗24周时,ETV组HBV DNA水平较基线降低6.97 log10cp/ml,ADV组为4.84 log10cp/ml;ETV组HBV DNA降至不可测水平的患者比例为45%,ADV组为13%;24周时ETV组75%的患者HBV DNA降至104 log10cp/ml以下,ADV组为32%;24周时ETV组只有3%的患者HBV DNA>105 log10cp/ml,ADV组为50%(图3)。
图3两组12、24周时不同HBV DNA水平的患者比例
整个研究过程中,ETV治疗组与ADV治疗组发生不良事件的病人比例一致,无显著差异。两种抗病毒药物耐受性均好,安全性相似。
该研究表明,早在治疗10天时,恩替卡韦即表现出显著优于阿德福韦的抗病毒活性;治疗12周时,恩替卡韦的主要疗效终点显著优于阿德福韦;治疗24周恩替卡韦组45%的患者HBV DNA降至不可测水平,阿德福韦组只有13%;两组安全性相近。
本版由从珊整理 责任编辑 郑桂香
恩替卡韦治疗3年耐药性数据显示初治患者很少发生耐药
预防病毒产生耐药,首先应考虑采用强效抑制病毒的药物,使病毒复制降至极低水平,从而降低病毒基因变异的几率;另一方面,应考虑采用具有“高基因屏障”的抗病毒药物,后者有3个含义,其一,药物学屏障,即药物浓度与抑制病毒所需浓度的比值是否足够高;其二,是否需要多个基因位点同时突变才能产生耐药;其三,耐药株的生存能力是否受到影响。
早期恩替卡韦耐药研究显示,拉米夫定耐药株对恩替卡韦的敏感性降低8倍;病毒对恩替卡韦产生耐药需要3个基因位点同时突变,其中包括两个拉米夫定耐药突变位点,也就是说,对恩替卡韦的耐药必须建立在对拉米夫定耐药的基础上;而且拉米夫定治疗既可选出拉米夫定耐药相关位点的突变,也可选出恩替卡韦耐药相关位点的突变;恩替卡韦与阿德福韦之间无交叉耐药。
恩替卡韦是强效的抗乙肝病毒药物,恩替卡韦治疗3年最新数据显示,初治患者HBV DNA达到不可测水平(<300 cp/ml)为94%;拉米夫定失效患者为40%。恩替卡韦对HBV DNA的强效抑制降低了病毒耐药突变发生的可能性。
对恩替卡韦治疗48周、96周、144周或治疗结束时HBV DNA水平>300 cp/ml的患者的配对标本进行基因型分析,对出现的所有置换进行表型分析;而且对所有出现病毒学反弹( 比最低值升高≥1 log )的患者进行表型分析,包括那些没有观察到基因型变异的患者。
治疗3年最新数据显示,在接受恩替卡韦初治的患者中,3例发生恩替卡韦耐药基因突变。3例患者中1例在基线入组时即存在拉米夫定耐药基因突变(LVDr,m204V + L180M),随后在接受恩替卡韦0.5 mg治疗时出现恩替卡韦耐药基因突变(ETVr,S202G),对恩替卡韦的敏感性降低273倍,并于治疗48周时发生病毒学反弹;另1例患者基线入组时未检测到LVDr+ ETVr基因突变,自100周起接受LVD+ETV治疗16周,139周时同时出现LVDr和ETVr基因突变,148周时发生病毒学反弹;第3例患者84周时同时出现LVDr和ETVr基因突变,但3年内未发生病毒学反弹。后2例因同时出现多个基因位点的变异,提示可能治疗前已存在耐药突变的可能。 3例患者均未发生生化学失败。如此低的耐药率首先归因于恩替卡韦的强效抗病毒作用,其次是恩替卡韦具有很高的耐药基因屏障。
在拉米夫定失效患者中,恩替卡韦治疗48、96、144周时,因恩替卡韦耐药出现的病毒学反弹发生率分别为1%、9%和15%,共有29例患者发生恩替卡韦耐药引起的病毒学反弹,但均未发生生化学失败。对这些患者进行分析发现,所有恩替卡韦耐药相关位点的突变都是发生在拉米夫定耐药突变的患者中,其中10例患者基线时即检测出恩替卡韦耐药相关的基因突变。所有29例患者对恩替卡韦的中位敏感性较基线降低15倍,较野生株降低212倍。恩替卡韦耐药株对阿德福韦仍然敏感。此外还发现,出现恩替卡韦耐药相关位点突变的患者中(48例),只有60%发生病毒学反弹,提示恩替卡韦耐药株由于存在3个位点的突变,因此生存能力较弱。
恩替卡韦治疗3年数据表明,在初治患者中,恩替卡韦具有高耐药基因屏障,在无拉米夫定耐药突变的初治患者中,尚未发现恩替卡韦耐药。在初治患者中的耐药数据强有力地支持恩替卡韦做为慢性HBV感染的一线治疗。