彭志海 上海市器官移植研究中心上海市第一人民医院普外科
肝移植已经成为治疗终末期肝脏疾病的有效途径,在经严格、仔细选择的大批受体中,长期生存者已经非常普遍。然而现在大部分长期存活受体是由胃肠病学专家和全科医生进行术后的医疗管理,而非专科性医生。所以对于这些医生来说,了解并能处理这些长期存活受体的常见性医学问题和特殊性疾病一样重要。在这些病人中可能发生的和移植相关的普遍性问题是：移植物原发性无功能、免疫抑制剂及其不良反应、原发病复发性疾病、常见的医学问题以及一般的预防性保健问题等。本文就这些实用的处理原则进行逐一论述。
一、同种移植相关性并发症
同种移植相关性并发症一般发生于移植后早期阶段,其中有许多病人可出现长时间的移植物无功能。这些并发症主要分为和移植排斥、胆道相关的并发症以及和肝动脉、门静脉及腔静脉吻合有关的并发症。
(一) 排斥反应
急性细胞排斥最早的征象为血清碱性磷酸酶的升高,但通常以肝脏酶学的异常改变为主,组织学检查特征性的表现为淋巴细胞性胆管炎和血管内皮细胞炎。虽然肝移植术后急性细胞排斥反应不常见,免疫抑制药物浓度的降低(主要因药物间相互影响或病人不按医嘱执行)常导致急性细胞排斥反应的发生。在华盛顿大学医学研究中心,肝移植术后3～6个月间环孢素A的谷值浓度一般维持在150～200ng/ml之间(FK506的谷值浓度为12～15ng /ml),术后1年环孢素A的浓度维持在5～150ng/ml间(FK506浓度为5～15ng/ml)。服用药物的剂量不足或服用一些影响环孢素A和FK506代谢的药物,使其有效药物浓度降低从而导致急性排斥的发生。慢性排斥反应的主要病理学改变为肝内胆道系统的减少亦称为胆管消失性排斥反应,多发生于移植后数月或数年,其肝功能检测主要呈胆汁淤积性表现。增加免疫抑制剂的用量特别是FK506的用量是治疗的主要措施,严重者需再次肝移植。
(二) 药物间的相互影响
肝移植术后治疗性药物偶然可导致迟发性移植物无功能,其中最为常见的药物是硫唑嘌呤,被证明有明显的肝毒性等不良反应,如：从无症状性肝脏酶学的升高到中央小管周围肝细胞的损伤再到门脉高压的发生。产生毒性作用的机制主要是对肝窦状隙及静脉内皮细胞的损伤,组织学特征为肝窦状隙淤积、中央小管的坏死、肝炎及静脉闭塞性疾病,瘤样增生性疾病和门脉高压性改变亦有报道。当组织学检查发现硫唑嘌呤可能中毒时,应尽早确诊并及时更换硫唑嘌呤是最佳的选择。许多病人可以耐受硫唑嘌呤的撤除而不发生排斥反应,特别是肝移植术后长期生存受者。环孢素A可能参与了肝移植术后胆固醇沉积症的形成,但缺乏足够的数据说明两者间的因果关系。
(三) 胆道并发症
肝移植术后胆道并发症是常见的。由于胆道系统的血供主要来源于肝动脉,所以肝动脉栓塞或狭窄时可导致胆管的缺血性损伤并产生严重的胆道并发症。手术性胆管狭窄和胆漏亦常有发生,较少见的并发症为胆结石、胆汁性脱落物的形成以及由于壶腹部括约肌功能异常而导致的胆道梗阻,这些都和肝动脉异常有关,严重者可形成弥散性胆管坏死甚至多发性肝内包裹性积胆。当出现这些并发症时应怀疑肝动脉血栓形成并及时进行多普勒超声和血管造影等检查,处理途径多行经皮胆汁引流术。另外发现吸烟是导致肝动脉栓塞的重要因素,因此应强调肝移植受者戒烟。肝移植术后胆道狭窄可分为解剖性和非解剖性狭窄,非解剖性狭窄主要因胆道缺血引起且处理困难；解剖性狭窄多由于手术性操作或缺血所致。在处理胆道并发症时,要多方面、多因素综合分析,既考虑到肝功能异常的变化、组织病理学改变,又要考虑到病人的一般情况,胆道狭窄特别是近吻合口的狭窄通过逆行内镜胰胆管造影可以成功进行处理。
二、免疫抑制剂和免疫抑制相关性并发症
(一) 环孢素A
环孢素A在肝移植中的应用始于1980年,其最常见的并发症为肾毒性、神经毒性、高血压、高钾血症、低镁血症、多毛症、震颤、牙龈增生症、高脂血症及高尿酸血症,这些都和谷值浓度增高有关。环孢素A和FK506是通过细胞色素p450及三羧酸循环在肝脏和肠道内进行代谢的。由于进行代谢的酶可被许多制剂抑制或降解,所以存在明显的药物间相互作用而导致药物血液浓度升高或降低的可能性。影响环孢素A血浓度最常见的药物为抗真菌性制剂、钙通道阻滞剂及大环内酯类抗生素。
(二) Tacrolimus(FK506)
FK506为大环内酯类药物,结构和环孢素A虽然不同,但其免疫学抑制特性与环孢素A类似而且效力更强。两者主要的不同是FK506的吸收为非胆汁依赖性吸收,所以肝移植术后短期内可给予FK506,并且胆管炎的发生不会降低其血液浓度,虽然移植肝无功能在一定程度上可降低其代谢。大多数移植中心对肝移植长期存活受体应用FK506的有效谷值浓度控制在5～15ng/ml之间。常见的不良反应和环孢素A基本相同,但较少发生齿龈增生症、多毛症及高血压,而术后糖耐量增高、胃肠道不适及毛发脱落症往往比环孢素A多见。由于FK506和环孢素A的代谢方式基本相同,所以因药物间相互作用影响环孢素A代谢的药物同样影响FK506的血液浓度水平。
(三) 硫唑嘌呤和霉酚酸酯
这两种免抑制剂为抗代谢类药物,其化学结构和核酸前身物相似,可干扰核酸特别是DNA的生物合成从而抑制淋巴细胞的增生。硫唑嘌呤是通过转化成6-巯嘌呤(6-MP),霉酚酸酯转化为霉酚酸来抑制T、B淋巴细胞的增生,从而产生其免疫抑制作用的,两种抑制剂都可产生骨髓抑制等不良反应,如贫血、白细胞减少及血小板减少。硫唑嘌呤具有一定的肝毒性,霉酚酸酯可出现明显的胃肠道反应,包括食欲减退、恶心、消化性溃疡、胃炎及腹泻。在临床上首先要考虑到异源性嘌呤物质对硫唑嘌呤的药物间影响,它可抑制黄嘌呤氧化酶的作用从而导致6巯嘌呤代谢的降低,而产生明显的骨髓抑制。霉酚酸作为霉酚酸酯的代谢物是通过肠肝循环来实现的,因此凡阻断这一循环过程的制剂如胆络胺等都可影响其生物学活性。
(四) 皮质类激素
肾上腺皮质激素类药物是临床上最常用的免疫抑制剂,但长期大剂量的应用可引起一些不良反应,而与环孢素A、FK506合用既可增加免疫抑制效果又可减轻硫唑嘌呤、FK506所致的高血压、糖尿病以及高胆固醇血症的病势加重。目前用药尚无统一方案,但总的趋势是为了减少其不良反应,无论开始还是长期维持治疗都主张用小剂量。
三、复发性肝脏疾病
在肝移植的病人中,一部分受体的肝脏疾病属于代谢障碍性疾病,通过换肝手术一般均可达到治愈的目的,不再出现旧病复发。病毒性肝炎、自身免疫性肝病、原发性胆汁性肝硬化以及原发性硬化性胆管炎等进行肝移植的病人均存在旧病复发的可能。复发性肝脏疾病一般具有较好的耐受性而不会导致急性早期移植肝失功能,但乙型肝炎移植病人是个例外。现长期联合应用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)和拉米夫定可明显地提高移植物的功能和病人的长期生存率。值得注意的是,抗病毒药物和HBIG的长期应用均会引起基因突变。另外影响乙型肝炎肝移植病人治疗效果的其它因素包括：复合性感染、交叉性感染以及移植前的HBV DNA阴性且HBeAg阳性等因素。有报道早期撤除激素可减少乙型肝炎病毒的复发,但现有的资料只能是预测性的。对于自身免疫性疾病而行肝移植的病人,激素的撤退要慎重并尽可能避免。
四、常见的医学问题
长期生存的肝移植受体可能发生的慢性系统性疾病包括：肾功能不全、高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖、神经精神症状及骨性疾病。感染性疾病在肝移植早期较常发生,然则随着排斥反应的延长或反复性发作以及大量的、强烈的免疫抑制剂的应用都增加了机体感染病毒、真菌及寄生物的机率。巨细胞病毒、疱疹病毒和EB病毒是主要的致病病毒,另外曲霉菌、念珠菌和卡氏肺囊虫病是引起感染的其它重要因素。
(一) 肾功能不全
许多因素可影响移植受体的肾脏功能,包括与终末期疾病有关的肾功能不良、肝移植手术本身的复杂性、移植物功能不良、为抗排斥和抗感染而使用的有肾毒性的药物以及感染等。环孢素A、FK506的应用可降低约40％的肾小球滤过率(GFR),此后,虽然长期服用环孢素A,GFR可维持降低约50％的水平达数年,肾功能不全主要发生在肝移植术后2～4个月间,以后则少见。然而一些药物包括氨基糖甙类和非类固醇抗炎制剂可增加环孢素A、FK506的肾毒性,应尽可能避免。其它药物的应用包括万古霉素、两性霉素B,应定期检查肾功能。另外,在肝移植术后肾上腺皮质抑制剂和排钾性利尿剂的应用中,应及时进行药物剂量的调整以避免发生水、电解质平衡的紊乱。
(二) 高血压
移植术后高血压的发生是多因素的,其机制可能是增加了循环系统的血管性抵抗,治疗的一线药物为钙通道阻滞剂如伊拉地平或硝苯地平。维拉帕米、硫氮卓酮或尼卡地平的应用可影响环孢素A的药物效应。当服用这些药物时要经常检测环孢素A的血液浓度。β-受体阻滞剂为增加病人心血管流量的二线用药,由于在这类病人群中肾素血管紧张素系统处于潜在性的抑制状态,血管紧张素转化酶抑制剂对其治疗效果不明显,而且可以导致高钾血症,所以当以上治疗药物无效时可采用利尿类制剂。
(三) 高脂血症
在其它实体器官(心脏、肾脏)等移植受体中,有关于病人术后发生高脂血症并进行性粥样硬化性心脏病等并发症的报道。然而,现有的数据不足以说明肝移植病人是否可出现同样比例的移植后心脏病等并发症,因此对血脂水平的常规检测和对高脂血症的创伤性治疗还没有定性的结论。然而在可产生高脂血症的FK506的应用过程中应进行常规性血脂检测,并且因一些常用的降脂剂对FK506的高血脂等不良反应没有疗效,特别是消胆胺和烟酸应禁用。据报道,在应用环孢素A免疫抑制治疗中,降脂剂二甲苯氧庚酸和洛伐它汀的应用可能与肌性肌炎及横纹肌溶解的发生有关。当病人出现较严重的高脂血症时普伐它汀可能是最佳的选择,尽管可能有食欲的改变和生活习惯的调整。
(四) 骨性疾病
肝移植术后常出现骨质减少及其并发症,尤其洒精性肝病和胆汁淤积性肝病肝移植病人术后为多发。肝移植术后发生骨性疾病最好的预测指标为移植前骨量减少的严重程度,肝移植术后6个月内骨总量持续减少而随后却逐渐改善。对这类病人的治疗,激素的用量应尽可能小,而钙元素和维生素D的及时补充却是非常必要的,尤其是患有胆汁淤积症的病人。另外,对绝经期后的肝移植病人来说,激素替代疗法是合理的而且是安全有效的。
五、预防性医学问题
(一) 新生恶性肿瘤的普查
器官移植后新生恶性肿瘤发生的危险性上升已成公认,和肝移植有关的新生恶性肿瘤包括：皮肤癌、唇癌、头颈部癌、非霍奇金淋巴瘤、外生殖器肿瘤及卡波肉瘤等。患有原发性硬化性胆管炎并继发溃疡性结肠炎的病人肝移植术后结肠癌的发生率高,应常规行结肠镜检查。在过去的近40年中,女性肝移植病人早期的乳房X线照片和宫颈涂片以及男性病人的前列腺检查一直被提倡常规进行,结肠癌的普查亦受到重视。另外,眼科学的检查和尿蛋白及肌酐清除率检查亦应常规进行。
(二) 免疫学预防接种
肝移植病人都应接受与其年龄相一致的免疫法预防,包括肺炎球菌、流行性脑脊膜炎以及破伤风免疫疫苗的注射,而活性疫苗(腮腺炎疫苗、黄热病疫苗、口服用脊髓灰质炎疫苗、伤寒菌苗等)应限制使用。对于行肝移植而欲外出旅行的病人来说,出发前最好接受霍乱、鼠疫及甲型肝炎疫苗的注射。