台湾高雄长庚医院 肝脏移植小组 赵景华 陈耀森 王植熙 尉莉 刘柏屏 王世和 郑汝汾 黄栋梁 姚文声 邢福柳 陈肇隆
乙型肝炎相关的末期肝病变乃至于接受肝脏移植手术的治疗与愈后是一个重要的课题,乙型肝炎病毒(HBV)与肝脏移植手术后面临的问题,可分为3个重点：第一、肝脏移植手术后如何预防乙型肝炎的复发；第二、非乙型肝炎相关肝病在肝脏移植手术后如何预防新生性(de novo)乙型肝炎病毒感染的发生；第三、肝脏移植手术后如何治疗新生性乙型肝炎病毒的感染。
一、肝脏移植手术后乙型肝炎复发的预防
高雄长庚医院于1998年3月至2001年7月完成17例与乙型肝炎相关性肝硬化的肝脏移植手术,其中3例合并肝细胞癌。肝脏移植前HBeAg阳性或血清HBV-DNA阳性者有10例,均于术前预先服用拉米夫定每天100 mg,其中有50%(2/4)的病人于术前血清e抗原已转为阴性,表示HBV的数量以及复制的能力已经降到最低。又所有病人均在接受肝脏移植中的“无肝期”(anhepatic phase),及术后第1周每天予以静脉注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)10 000单位。手术后每3个月追踪HBsAg和HBV-DNA。所有病人均于最后一次追踪时呈现肝功能正常,HBsAg和HBV DNA阴性反应,且无拉米夫定的不良反应产生。
在等待肝脏移植的病人中,拉米夫定可以抑制HBV的复制,在平均18个月术后的追踪显示,合并使用拉米夫定和HBIG可以有效预防HBV的复发。
二、新生性HBV感染的预防
所谓新生性HBV感染,即肝脏移植手术前受肝者HBsAg阴性,于肝脏移植手术后呈现阳性者。据报道,新生性HBV感染的传染途径,可能来自于捐肝者或受肝者本身潜在性病毒的再活化,又或是血液制品的污染所导致。关于前者的问题,预防新生性HBV感染的最佳方法,是避免使用抗-HBc阳性的肝脏捐赠,但是根据台湾大学宋瑞楼教授的报告显示,台湾地区30岁以上的成年人,其抗-HBc阳性率高达80%,在肝脏捐赠来源缺乏的地区,势必难以避免使用抗-HBc阳性的捐肝者。关于预防新生性HBV的感染,日本京都大学专家报告,以单一使用HBIG可达到预防的效果。匹兹堡大学专家则认为合并使用拉米夫定和HBIG方可达到预防的目的。
高雄长庚医院对非紧急末期肝病抗-HBs阴性接受肝脏移植的病人,于手术前的第1、2和3个月预先注射HBV疫苗(20μg Engerix-B)3剂,并每月测试抗-HBs的状况连续3个月。于1997年12月31日前,并无使用拉米夫定作预防的措施,47例接受肝脏移植的病人于术后的长期追踪发现,10例(21.3%)病人表面抗原呈现阳性反应,表面抗原的出现在术后10到41个月不等,平均为26个月。1998年1月以后,捐肝者抗-HBc为阳性者,受肝者血清e抗原或HBV DNA为阴性者,则于手术后的第1天开始服用拉米夫定,其剂量分别为幼童受肝者每天4mg/kg和成年受肝者100mg/d。若受肝者血清e抗原或HBV-DNA为阳性者则于术前1个月服用抗米夫定。HBIG的使用乃于无肝期静脉注射10 000单位,术后7天内每日静脉2 000单位,并于术后1年内每月肌肉注射2 000单位,以维持抗-HBs的血中浓度为100 U/ml,若授肝者术前e抗原或HBV-DNA为阳性者,则于术后早期维持抗-HBs的血中浓度为500U/ml。
三、新生性HBV感染的治疗
高雄长庚医院自1994年6月到1999年12月,受肝者33例中抗-HBc阳性者有18例,占54.5%,早期无拉米夫定防治措施14例中有8例受肝者抗-HBc阳性,平均追踪49个月,有3例(占37%)产生新生性HBV感染；后期有拉米夫定防治措施的19例中有10例受肝者抗-HBc阳性,平均追踪16个月,均无新生性HBV感染发生。其中3例新生性HBV感染的病人于服用拉米夫定1年后,血清HBsAg均消失。所以受肝者血清抗-HBs或抗-HBc阴性者均于肝脏移植前3个月内完成乙型肝炎疫苗的注射,若受肝者血清抗-HBc为阳性,则于术前1个月增加使用拉米夫定防治措施,并于术中及术后1年内注射HBIG。新生性HBV感染发生后,若无任何禁忌,则予以终身使用拉米夫定治疗。
肝脏移植能使肝脏及受肝者得以重生,但HBV并未因肝脏移植后而消失,而且在非乙型肝炎相关的末期肝疾病的受肝者,同样有新生性HBV感染的可能,目前对HBV的治疗,虽然有拉米夫定的效果可目睹,但乙型肝炎的基因型改变,包括长期使用拉米夫定导致的YMDD变异种和HBV核心期变异种或核心前区期变异种等等的多样性变化,实难以依靠唯一拉米夫定的效果,未来我们应努力观察及研究HBV基因型的变化,并研发更多种的药物控制与治疗,最后预防HBV的感染,才能真正发挥肝脏移植的效果。