中国慢性乙型肝炎治疗进展研讨会会议纪要

中国慢性乙型肝炎治疗进展研讨会会议纪要贾继东 庄辉
2004-11-29 16:27:04　中华肝脏病杂志，2004年，第12卷 第11期，698-699[摘要]

　　慢性乙型肝炎是我国常见病、多发病，其中约1/4最终可能发展成为肝硬化及肝癌，严重威胁我国人民的健康。为进一步加强内地与香港在肝病领域里的交流与合作，2004年7月4～5日在香港召开了“中国慢性乙型肝炎治疗进展研讨会”。我国吴孟超、汤钊猷及庄辉院士，王宝恩、斯崇文、张定凤、徐道振、陆志檬、梁慧仪教授等一百多位著名肝脏病学家专参加了会议。专家们就我国乙型肝炎（简称乙肝）流行现状、乙肝疫苗新生儿普种后对乙肝感染的预防效果、乙肝的发病机制和免疫调节治疗的研究动向等进行了研讨，并着重对干扰素（IFN）、拉米夫定和胸腺肽α1 治疗慢性乙肝、重型肝炎、肝纤维化、肝硬化及原发性肝癌的经验进行了深入交流。
　　一、流行病学及乙肝疫苗接种
　　乙肝病毒（HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。全世界60亿人口中，约20亿人曾感染HBV，其中3～4亿人为HBV慢性感染，25%～40% HBV慢性感染者最终将死于肝硬化和肝细胞癌，每年因乙肝死亡约75万例。1992～1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查表明，我国一般人群的HBV标志和乙肝表面抗原 (HBsAg) 流行率分别为57.6%和9.7%，估计约7亿人曾感染HBV, 其中1.2亿人为HBsAg慢性携带者， 占全世界HBsAg慢性携带者人数 (3.5亿) 1/3；我国每年由于慢性乙肝死亡约30万例，其中肝癌死亡约18万例。
　　对新生儿实施乙肝疫苗计划免疫后，我国HBV母婴传播的发生率明显下降。1999年对我国31个省市自治区25878名3岁以下儿童调查表明，城市12月龄以下儿童的乙肝疫苗覆盖率为88.5%，农村为62.7%。接种组儿童的HBsAg平均阳性率为1.1%，明显低于对照组(15.8%)。广西隆安县于1985年对1～10岁儿童进行了乙肝疫苗免疫，1987年开始实施儿童乙肝疫苗常规免疫，儿童乙肝疫苗的覆盖率维持在89.8%左右。 从该县肿瘤监测系统收集的肝癌死亡资料表明，乙肝疫苗常规免疫14年后，10～19岁组的肝癌死亡率下降14倍，即1969～1988年为5.7/10万，1996～2001年下降至0.4/10万。
　　二、HBV感染及其免疫机制
　　HBV动力学研究发现，HBV在血液中的半衰期较短，控制HBV慢性持续性感染的关键是机体抑制病毒复制的能力，在黑猩猩HBV急性感染及转基因小鼠试验中证明，在清除肝内病毒过程中，机体免疫及细胞因子发挥了重要作用。感染早期巨噬细胞、自然杀伤细胞和NKT细胞免疫所产生的细胞因子、干扰素γ（IFNγ）、肿瘤坏死因子在控制病毒感染中发挥重要作用；彻底清除病毒则有赖于HBV特异性T细胞，包括CD4+、CD8+ T细胞。
　　三、乙型肝炎的治疗
　　1. 干扰素：干扰素是最早被批准的抗HBV治疗的主要药物之一，我国近年来用重组干扰素3MU，隔日1次，3～6个月。至今已治疗数千例，HBeAg及HBV DNA阴转率平均为30%～40%。Wong等综合分析15篇文献资料，共计498例，对照组339例，随访12个月，HBeAg转阴率为33%，血清HBV DNA不能检出率为37% ( p;lt;106拷贝/ml)。有人对101例HBeAg阴性患者，用干扰素6MU隔日1次，长程治疗24月，约30%患者HBV DNA消失，丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常。
　　聚乙二醇化干扰素是将干扰素分子与聚乙二醇 (PEG) 结合，以减慢干扰素吸收和排出体外的速度，目前有两种聚乙二醇化干扰素制剂，其分子量分别为1.2×104（IFNα2b）及4.0×104（IFNα2a），可每周注射1次。我国食品药品监督管理局已批准上述两种药物作为治疗慢性丙型肝炎在中国上市。全球首篇长效干扰素治疗慢性乙肝的研究已发表, 194例既往未用过普通干扰素的慢性乙肝患者, 随机分为4组，分别接受分子量4.0×104长效干扰素90μg、180μg、270μg每周1次及普通干扰素4.5MU每周3次, 疗程24周，随访24周。随访结束时的应答率 ( e抗原阴转、HBV DNA抑制在5.0×105拷贝/ml以下和ALT复常) 在长效干扰素组为24%, 对照组为12%。
　　干扰素有效病例主要见于患者治前血清ALT水平较高、血清病毒水平较低及成年期感染者。对于ALT水平正常、高病毒水平及HBeAg阴性及免疫受抑制者效果较差，肝失代偿者忌用。
　　2. 核苷酸类似物：(1)拉米夫定：是第一个被我国食品药品监督管理局批准的口服抗HBV治疗药物，其主要作用位点为HBV DNA多聚酶，可迅速降低患者的血清病毒水平，但不易彻底清除肝内病毒的共价闭合环状DNA (cccDNA)。根据Ⅲ期临床试验结果，治疗后2～4周血清HBV DNA迅速下降，血清ALT逐渐下降，至治疗后20周大部分患者降至正常水平。肝活检表明，治疗后1年49%显示了肝组织学改善。但只有出现血清HBeAg转换，可能才有持久疗效 (80%以上)。其血清转换率和治疗前ALT的基础值相关，也与治疗时间有关，随治疗时间延长，血清转换率升高。但总的来说，HBeAg转换率较低，且拉米夫定长期治疗后病毒可出现YMDD变异，治疗1年后亚洲患者的YMDD变异率为14%～32%，2年后为42%。出现YMDD变异株后，14%患者可能出现HBV DNA水平及血清ALT水平上升，个别出现肝功能失代偿。最近Lok等报告，对998例慢性乙肝患者用拉米夫定治疗6年后安全性评估表明，拉米夫定对HBeAg阳性的代偿性肝病是安全的，但患者长期用药易发生耐药突变，而一旦发生突变，部分患者肝病恶化 (特别是失代偿肝病患者)。(2)阿德福韦（Adefovir）: 目前己被美国食品药品管理局(FDA)批准应用于抗HBV治疗，在我国即将完成临床试验，有望不久可被批准上市。本药对拉米夫定耐药的YMDD变异毒株有效，但大剂量对肾脏有一定毒性，每日剂量减至10mg，则对肾脏影响较小。其HBeAg转换率仍较低，治疗48周后仅为12%左右，少数患者长期用药后可出现病毒变异，但大多数仍对阿德福韦敏感， 2年和3年的耐药株发生率仅为2.5%和5%左右。(3)其他核苷类似物如恩替卡韦（entecavir） 和特比夫定（telbivudine, LdT）：正在我国进行临床研究。它们对HBV复制有明显抑制作用，对肝功能失代偿者也有效，且较安全。但治疗1年时HBeAg转换率多在10%～20%之间，不易达到彻底清除HBV的目的。
　　3. 免疫调节剂－胸腺肽α1：胸腺肽α1是胸腺素组分5的主要成分，胸腺肽α1已能化学合成为一个重要免疫调节药物。有研究表明，本品可增加鼠淋巴细胞对分裂素原的反应，具有诱导辅助性T细胞的功能。胸腺肽α1的抗HBV机制尚不完全清楚，目前认为可能和增强T细胞及NK细胞应答功能，增强IL-2和IFNγ产生，以及增加IL-2受体表达。此外, 胸腺肽α1 能增加组织相容性复合物1类抗原在淋巴和非淋巴系细胞的表达。初步观察结果提示，不能排除胸腺肽α1直接作用肝细胞，从而激发肝细胞抗HBV能力。病毒性肝炎患者经胸腺肽α1治疗后，产生IFNγ的Th1型CD4+ T细胞增多, 肝内NK T细胞增多，CD4+/CD8+ T细胞比例减低，因而认为胸腺肽α1可加强NK T细胞及CD8+ T细胞毒性细胞功能, 因而清除肝炎病毒。
　　国内13个单位曾联合进行胸腺肽α1 (日达仙) 治疗乙肝的临床研究，单独采用胸腺肽α1治疗组96例，HBV DNA和HBeAg均转阴者45例 (47%)，胸腺肽α1加IFN治疗组54例，HBV DNA和HBeAg均转阴者33例 (61%)。单独采用IFN治疗组该两项标志物均转阴率为39%。我国已批准胸腺肽α1为治疗乙肝药物。国外采用胸腺肽α1治疗乙肝患者已有多篇报道，由于例数较少，差异未能达到统计学显著性。 Chan等收集5篇设计较为合理、设有对照组，并有治疗后6月及12月的随访资料者共计353例进行荟萃分析，结果发现，患者的HBeAg和HBV DNA转阴率在治疗结束时与对照组比较，无统计学意义，但停药6月及12月后则有显著差异。因此认为胸腺肽α1抗HBV的迟发疗效可能与其持续提高辅助性T细胞功能有关。
　　近年来，有不少报告采用胸腺肽α1和IFNα或拉米夫定联合治疗慢性乙肝，取得了较好的效果。Saurc等用胸腺肽α1合并IFNα或拉米夫定治疗HBeAg阴性、但HBV DNA阳性的慢性肝炎，第1组为27例，用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次, 26周时加IFNα10MU，每周3次, 共治疗52周；第2组10例，单用IFNα治疗52周；第3组15例，IFNα加拉米夫定100mg/d 治疗52周，再继续用拉米夫定治疗。至78周停药时，3组HBV DNA转阴及肝功能恢复正常者分别为74%（20/27）、40%（4/10）和53%（8/15）; 12月后分别为70%（19/27）、20% (2/10) 和27%（4/15）; 18月后各为70%（19/27）、10%（1/10）和 20%（3/15），表明采用胸腺肽α1和IFNα联合治疗具有显著效果，较单用IFN或IFN联合拉米夫定治疗为优。
　　与会代表在交流中提出，对血清HBeAg和HBV DNA阳性者，并有持续或连续2次血清ALT超过正常2倍以上，不能耐受或不愿接受干扰素治疗者，或对核苷酸类似物有顾虑或因其他原因不能接受核苷酸类似物治疗者，可采用胸腺肽α1单独治疗乙肝。用药方法为胸腺肽α1 1.6mg，每日1次，皮下注射12～14d后改为每周2次，疗程为6个月。
　　我国常见亚急性和慢性重型乙肝，病情凶险，常伴有不同程度肝硬化，病死率较高。我国多家医院的经验显示，在综合治疗的基础上，加用胸腺素可降低重型乙型肝炎的病死率。通常用药方法为胸腺肽α1 1.6mg，每日1次, 12～14d后改为每周2次, 疗程为2～3月。对伴有病毒复制指标阳性，包括HBeAg和HBV DNA阳性，可同时采用拉米夫定100mg/d治疗，可显著改善预后，但疗程应适当延长至1年。胸腺素α1疗程应在半年以上。
　　经过讨论，与会专家认为，作为免疫调节剂的胸腺肽α1在治疗慢性乙肝中确能起到一定的作用，尤其是对肝功能失代偿等不能耐受干扰素不良反应者，以及对核苷类似物耐药者较为适用。但尚需进行设计合理的大样本、多中心、随机对照临床试验，以进一步确定胸腺肽α1的最佳剂量、疗程及疗效。


　　作者单位：100050 首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心（贾继东）；北京大学微生物学系（庄辉）