HBeAg阴性慢乙肝抗病毒治疗及HBsAg清除相关优化治疗策略进展
作者：王静月, 陈新月（首都医科大学附属北京佑安医院国际医疗部）
HBeAg阴性CHB患者多历经了免疫耐受期、免疫活动期和非活动期，故具有年龄大、病程长、肝纤维化程度重的特点。现多项指南将HBeAg阴性CHB停药终点提升到获得HBsAg清除，但现有治疗手段下HBsAg清除率较低，大部分患者需要长期服用核苷（酸）类似物（NA）维持治疗以避免停药复发，但长期服药又可能带来耐药问题。
一、HBeAg 阴性CHB的治疗终点及可行性
HBeAg阴性CHB通常是病毒在宿主免疫压力下或自发性发生前C及（或）BCp区变异，导致HBeAg不表达或低表达。虽然HBeAg阴性CHB患者血清HBV DNA和ALT水平较HBeAg阳性患者低，但其平均年龄大、肝纤维化程度重且受到病毒前C/BCP区变异影响，发生肝硬化、肝细胞癌（HCC）的风险显著升高。因此对HBeAg阴性CHB患者进行有效的抗病毒治疗具有重要意义。
1.以HBsAg清除作为HBeAg阴性CHB治疗终点的可行性
2015年中国CHB指南中关于CHB治疗目标的最大亮点是提出了临床治愈的观点，即“持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变”，并具体对HBeAg阴性CHB提出应达到HBsAg清除并至少以NA巩固1年半。实际上，在2012年欧洲肝病研究学会（EASL）年会就已经提出将HBsAg清除作为“理想的治疗终点”。HBsAg清除者相对仅HBeAg转换及DNA抑制者能获得更大预后改善，其HCC发生率较未清除者低60倍，且肝脏组织学改善率显著增高（70% vs 30%）。并且，HBsAg清除者停药后持续病毒学应答率较高，停药随访1年及3年分别为90.4%及93.9%。因此，获得HBsAg清除才是HBeAg阴性CHB可靠的停药标准，2015版CHB指南也要求对适合的患者尽可能追求HBsAg清除。然而哪些是适合的患者？如何尽可能追求？仍缺乏相应指标以指导临床实际操作。
从既往研究看，NA及PegIFN单药治疗HBsAg清除率都极低，NA治疗48周HBsAg清除率接近于自然清除率（＜1%），延长疗程无明显提升；PegIFN治疗48周随访1～3年，HBsAg清除率约3%～8%，较NA高。但限于现有的循证医学证据，2015版CHB指南在对HBeAg阴性CHB以PegIFN治疗的推荐意见是“若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降＜2×log10 IU/ml，建议停用IFN改用NAs治疗”，即给出的是阴性预测指标，而缺乏尽可能追求HBsAg清除的阳性预测指标。以NA治疗则建议“达到HBsAg消失且HBV DNA低于检测下限，再巩固治疗1年半可考虑停药”，然而该推荐意见参考文献对巩固治疗的研究对象并非HBsAg清除人群。该指南对获得HBsAg清除率更高的PegIFN仅提出否定预测指标，而对NA治疗提出HBsAg清除的要求，可能造成临床工作者的困惑。
二、关于HBsAg清除/转换的CHB治疗方案的优化
研究目前直接针对HBeAg阴性CHB患者、以追求HBsAg清除为目标的前瞻性、大样本的临床研究极少，但针对CHB总体人群（包括HBeAg阳性及阴性CHB）的优化治疗研究表明可提高HBsAg清除率，对HBeAg阴性CHB人群具有重要借鉴意义。
1. NA与PegIFN起始联合治疗
Marcellin等的研究是第一次直接以HBsAg清除为目标的大型、多中心、前瞻性研究。其将CHB患者随机分为4组，分别为起始TDF + PegIFN联合治疗48组（A组）、联合治疗16周后序贯TDF治疗32周组（B组）及单用TDF治疗120周组（C组），单用PegIFN治疗48周组（D组），结果示：72周时A组HBsAg清除率为9.1%，显著高于B、C、D组（分别为2.8%、0%及2.8%）。该研究表明HBsAg清除均发生在应用PegIFN治疗组，在PegIFN治疗组中相对长疗程的联合治疗组疗效更优。长期TDF治疗尽管病毒学抑制率较好，但无1例患者获得HBsAg清除。
2. NA治疗中加用短程PegIFN治疗（ARES）
ARES研究是针对HBeAg阳性CHB在NA诱导后短期阶段加用PegIFN拟提高疗效的开放性、探索性研究。具体设计为：对HBeAg阳性CHB患者予ETV治疗24周后分为2组，分别加用PegIFN联合或单用ETV继续治疗24周，48周时获得应答（HBeAg清除及DNA＜200 IU/ml）的患者予ETV巩固治疗24周后停药，未获应答者继续口服ETV维持。结果示：24周后，加用PegIFN组的应答率较单用ETV组上升更迅速，在72周时差异有统计学意义，但48周及96周时与单用ETV组无统计学差异。该研究在加用PegIFN期间两组患者病毒及血清学指标下降程度均有显著差异，最终未达预期目标可能与联合PegIFN疗程（24周）及巩固疗程（24周）均较短有关。但该研究仍有很好的启示：加用PegIFN期间HBV DNA、HBeAg及HBsAg水平的下降幅度有明显优势；停药随访提示加用PegIFN可减少复发。联合治疗有助于提升疗效。
3. 经NA治疗后序贯PegIFN治疗（New Switch）
NewSwitch研究是在NA治疗有效基础上，争取HBsAg清除的开放性临床研究。纳入基线HBeAg阳性、经NA治疗后获得HBV DNA抑制且HBeAg清除的患者，分别予PegIFN序贯治疗48周及96周。结果示：治疗结束时，48周组及96周组HBsAg清除率分别为16.3%及21.3%，持续病毒学抑制率（DNA≤200 IU/ml）分别为88.9%及85.3%，停药随访1年，HBsAg清除率为9.8%及15.3%，持续病毒学抑制率降为59.6%及64.0%。其中，基线HBsAg＜1500 IU/ml及≥1500 IU/ml的患者48周HBsAg清除率分别为25.4%及3.0%，治疗24周后HBsAg＜200 IU/ml及≥200 IU/ml者清除率分别为40.4%及0.0%。该策略治疗96周的HBsAg清除率比48周仅提高了5%，其结果可能与序贯治疗策略中停用NA导致病毒学反弹有关。该研究还提示：HBsAg定量水平可以在一定程度上预测疗效，有助于临床筛选适合PegIFN治疗以追求HBsAg清除的患者。
4. PegIFN延长疗程（PegBeLiver）
PegBeLiver研究对HBeAg阴性CHB患者分别予PegIFNα-2a治疗48周及96周。结果示：停药并随访1年后，48周组及96周组获得持续病毒学抑制率分别为11.8%及28.8%，HBsAg清除率分别为0.0%及5.8%，表明延长疗程疗效更佳。24周HBsAg下降≥10%者相对＜10%者在停药1年后获得持续病毒学抑制的比例较高（48周组：17% vs 9%；96周组：58% vs 12%），提示HBsAg下降幅度对疗效具有预测价值，且在长疗程组这种差异更显著。因此，HBsAg下降明显者更值得延长治疗。
5. 针对HBeAg阴性CHB的联合治疗及延长疗程
在针对HBeAg阴性CHB患者的多项联合治疗研究中，Takkenberg等对48例患者给予PegIFN及ADV治疗48周后，HBsAg清除率为6.2%，停药随访2年HBsAg清除率提升至16.7%。曹振环等将联合疗程延长至96周，96周获得HBsAg清除者可停药随访，未获得HBsAg清除的患者仅停用PegIFN而继续NA维持。48周及96周时HBsAg清除率分别为16%及28%，停药随访24周HBsAg清除率提升至32%。这些研究均提示在HBeAg阴性CHB人群中联合治疗及延长疗程均能提升疗效。
综上所述，HBsAg清除/转换是HBeAg阴性CHB可靠的治疗终点，但现有药物单药治疗疗效有限。临床中可采用个体化治疗策略，在安全、有效的原则下联合NA及PegIFN治疗，根据患者HBsAg定量或下降幅度调整疗程以尽可能追求HBsAg清除。
来源:王静月,陈新月.HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究进展[J/CD].中国肝脏病杂志(电子版),2017,9(4):38-42.