慢性乙型肝炎核苷(酸)类药物治疗停药后复发的相关影响因素
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作者 江苏省无锡市第五人民医院肝病科 邱源旺 黄利华
苏州大学附属第一人民医院感染病科 甘建和
核苷(酸)类药物的应用在我国已是阻断或延缓慢性乙型肝炎(CHB)患者病情进展最为有效的措施之一。然而，CHB患者长期治疗医疗费用高，依从性差，因此，是否可以停药以及如何停药受到临床的广泛关注。国内外指南均就核苷(酸)类药物的停药标准有一定的阐述，然而根据目前国内外指南的标准停药，临床上仍有相当一部分患者会出现复发。停药后肝炎复发一方面可导致疗效的丧失，另一方面还可引起病情急性加重、甚至死亡。因此，停药复发及其相关影响因素是目前关注和研究的热点和难点。现就核苷(酸)类药物停药复发及其相关因素作一综述。
核苷(酸)类药物抗病毒治疗的停药标准
核苷(酸)类药物的停药标准国内外指南都有一定的阐述，但其停药原则或停药指征存在一定的差异。美国肝病研究学会(AASLD)指南指出，HBeAg阳性患者经核苷(酸)类药物治疗的停药指征是至少治疗1年，且发生HBeAg血清学转换后至少维持治疗6个月；HBeAg阴性患者的停药指征是HBV DNA在检测水平以下，并伴有HBsAg消失。我国2015年最新发布的指南将HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换定义为理想的终点；将HBeAg阳性患者停药后获得持续的病毒学应答，丙氨酸转氨酶(ALT)复常，并伴有HBeAg血清学转换，HBeAg阴性患者停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常定义为满意的终点；将无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA检测不到)定义为次级最希望的终点或基本的终点。
2015年亚太肝病研究学会(APASL)乙型肝炎管理临床实践指南建议，HBeAg阳性患者最好在HBeAg血清学转换后，HBV DNA检测不到、ALT水平正常情况下，再继续治疗3年后可以考虑停药；HBeAg阴性患者在HBsAg转阴、抗-HBs血清学转换后或者HBsAg转阴后一定时期(至少12个月)可以考虑停药。我国2015年更新指南推荐总疗程至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查一次)仍保持不变者，可考虑停药；HBeAg阴性CHB患者建议治疗达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半(经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变时，可考虑停药。
停药后复发的相关影响因素
HBV cccDNA水平与停药后复发的关系
一般认为，核苷(酸)类药物虽然对HBV DNA有较强的抑制作用，但其对HBV cccDNA的抑制作用不大。然而，近期也有少数研究认为核苷(酸)类药物长期抗病毒治疗可能降低肝组织HBV cccDNA水平，治疗前基线及停药时HBV cccDNA水平可能与核苷(酸)类药物停药后复发密切相关。国内陆海英等的研究结果显示，肝组织内HBV cccDNA低水平的患者易获得较好的抗病毒疗效，而且，对于停药24周仍维持病毒学应答的患者，其肝组织内HBV cccDNA基线水平明显低于停药后出现病毒反弹的患者。
年龄与停药复发的关系
CHB经核苷(酸)类药物抗病毒达到停药标准后停药复发与年龄是否相关目前报道并不一致，大多报道认为年龄是停药后复发的独立预测因素，但也有报道复发与未复发者年龄差别无统计学意义。Wang等的研究结果显示，年龄<30岁、≥30岁的患者停药后5年的复发率分别为12.3%和53.5%(P＝0.001)，通过Cox回归多因素分析结果显示，年龄是停用拉米夫定后复发的唯一预测因素。Yao等入组157例HBeAg阳性CHB患者，服用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定，结果显示年龄>40岁的患者HBV DNA复发率显著高于<40岁的患者；Pan等报道也显示停药时的年龄与停药后HBV DNA复发相关，但He等]对66例HBeAg阴性CHB患者的研究结果显示，停药后复发与未复发的患者在年龄、基线ALT水平以及巩固治疗的疗程上差异均无统计学意义。
基线ALT、HBV DNA水平与停药后复发的关系
近年来，有关基线ALT和HBV DNA水平与停药后复发的相关性研究结果仍存在争议。在Pan等的研究中，162例HBeAg阳性CHB患者经核苷(酸)类药物治疗，在达到APASL推荐的停药标准时停药，结果显示基线ALT水平与停药后HBV DNA复发相关。Jeng等报道基线HBV DNA≤2×105 IU/mL和>2×105 IU/mL的患者经恩替卡韦治疗停药1年的复发率分别为29%和53%(P＝0.027)，Logistic单因素和多因素分析结果均显示，基线HBV DNA水平是患者停药后复发的唯一独立的预测因素。然而，国内梁延秀等对81例CHB患者进行的研究结果显示，基线ALT和HBV DNA水平与停药后复发无相关性；陈立等对60例CHB患者的资料进行回顾性分析后同样发现，HBV DNA载量并非停药后复发的独立危险因素。
抗病毒药物的种类与停药复发的关系
目前临床上应用的核苷(酸)类药物有拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替诺福韦酯。有研究认为采用替比夫定治疗的患者获得HBeAg血清学转换的比例较高，这可能与替比夫定具有提高IL-21水平，调节免疫功能有关。不同药物抗病毒治疗是否与停药后复发相关目前研究较少，缺乏大样本头对头的比较。目前，因研究对象服用不同，药物入组数量相对少或不均衡，从而得出的结论也不一致。国内梁延秀等研究的81例CHB患者中，接受拉米夫定治疗38例，阿德福韦酯25例，恩替卡韦12例，拉米夫定＋阿德福韦酯6例。达标停药或延长疗程后停药，将药物种类进行单因素Cox比例风险模型和分层分析，结果显示抗病毒药物的种类与停药后复发无相关性。但是，在Jeng等的研究中，使用恩替卡韦治疗的HBeAg阴性CHB患者，每隔6个月连续3次以上HBV DNA在检测水平以下停药，一年的累积病毒学复发率为45.3%，显著低于使用拉米夫定或替比夫定抗病毒治疗停药后一年的累积病毒学复发率，病情复发的时间也较使用拉米夫定或替比夫定治疗的患者晚。
血清HBsAg水平的定量检测及动态监测与核苷(酸)类药物停药后复发的关系
由于肝组织内HBV cccDNA的定量检测需要肝组织样本，限制了其在临床上的广泛使用。近年来的研究发现，血清HBsAg水平与肝组织内HBV cccDNA水平一致，HBsAg滴度的定量检测能间接反映肝组织内HBV cccDNA水平，可以作为肝组织内HBV cccDNA的替代指标。尽管核苷(酸)类药物抗病毒治疗HBsAg水平下降缓慢，但是早期HBsAg水平迅速下降的患者远期HBsAg清除的可能性大，治疗6个月时HBsAg水平<100 IU/mL可作为停药后持续应答的标记物。因此，血清HBsAg水平的定量检测与动态监测对核苷(酸)类药物停药后复发有预测价值。李德忠等认为HBsAg在恩替卡韦治疗开始的前3个月下降较快，治疗3个月时的HBsAg水平对1年的病毒学应答有预测价值。Wursthorn等和Cai等报道口服替比夫定治疗24周HBsAg水平快速下降的患者可获得较高的HBeAg血清学转换率，长期治疗可能清除HBsAg，对停药后肝炎复发有一定的预测作用。Liang等报道治疗结束时的HBsAg水平与复发相关，停药时HBsAg水平≤2.0 lgIU/mL的患者中只有9%的患者出现病毒学反弹。上述研究结果显示，核苷(酸)类药物抗病毒治疗基线HBsAg低水平，治疗24周或48周HBsAg水平明显下降以及停药时HBsAg低水平的患者停药后复发率低。
结语
核苷(酸)类药物抗病毒治疗的停药标准国内外存在不同意见，但都推荐延长巩固治疗的时间，尤其是HBeAg阴性患者。目前大多研究认为核苷(酸)类药物停药复发的相关影响因素中，高龄、基线HBV DNA高水平、巩固治疗时间短、基线或停药时肝组织HBV cccDNA高水平、24周或48周血清HBsAg水平无下降，停药时血清HBsAg高水平患者停药后复发率高，建议延长疗程继续巩固治疗。宿主免疫功能可能是停药复发的重要影响因素，但缺乏国内外研究资料，有待进一步加强研究。总之，有关核苷(酸)类药物停药后CHB复发的相关影响因素，临床缺乏多中心、大样本、随机对照研究资料，还需深入探索，以进一步指导临床合理使用抗病毒药物及降低停药后复发的风险。
摘自： 《中华临床感染病杂志》2015年6月第8卷第6期