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作者 杭州市第一人民医院感染科 蒋小仙 黄文豹 吴旻 潘韵峰 厉慧琴 金洁
乙型肝炎为全世界最常见且流行最广的传染病之一，在亚洲，乙型肝炎病毒(HBV)感染者中女性约41.7%～47.6%。约1/3的HBV感染女性在妊娠前或妊娠期即进入免疫清除期，表现为HBV高载量和丙氨酸转氨酶(ALT)异常。她们不仅面临妊娠期肝病加重的风险，还增加了HBV母婴传播的危险。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》指出："妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗"。
研究过程
为探讨妊娠期抗病毒治疗的有效性及安全性，我们收集2010年1月至2013年12月就诊于杭州市第一人民医院感染科及杭州西溪医院的79例妊娠中期CHB患者。根据患者意愿分为抗病毒治疗组(47例)和护肝治疗组(32例)。抗病毒治疗组在护肝治疗的基础上给予拉米夫定或替比夫定，护肝治疗组仅予保肝降酶治疗。所有妊娠妇女观察至产后12周，新生儿随访至出生后第6个月。采用t检验或χ2检验比较两组肝功能、HBV DNA载量、HBV血清学标志物的变化，妊娠期严重不良事件、HBV母婴阻断传播及新生儿生长发育情况。
研究结果
抗病毒治疗组分娩前的丙氨酸转氨酶(ALT)复常率和HBV DNA不可检测率分别为88.6%(39/44)和84.1%(37/44)，而护肝治疗组分别为60.0%(18/30)和0，两组比较差异有统计学意义(χ2＝8.27和50.46，P<0.05)。
分娩后12周，抗病毒治疗组的ALT复常率和HBV DNA不可检测率均为100.0%(44/44)，而护肝治疗组分别为90.0%(27/30)和0，两组差异有统计学意义(χ2＝4.59和74.00，P<0.05)。
抗病毒治疗组在分娩前及分娩后12周分别有2.8%(1/36)及11.1%(4/36)实现HBeAg血清学转换，而护肝组均为0，但两组比较无统计学差异(P>0.05)。
抗病毒治疗组因肝损伤或药物不良反应终止妊娠率为0，护肝治疗组为6.7%(2/30)，差异无统计学意义(χ2＝1.01，P>0.05)。
抗病毒治疗组母婴阻断失败率为0，护肝治疗组为11.5%(3/26)，差异有统计学意义(χ2＝5.19，P<0.05)。两组新生儿在胎龄、体质量、身长及Apgar评分方面差异均无统计学意义(t＝0.65、0.84、0.25和0.77，P>0.05)。
研究结论
妊娠中期抗病毒治疗可改善肝功能水平，有效抑制HBV复制，减少HBV母婴传播的风险，且安全性良好。
讨论
妊娠期间母体发生一系列生理变化，如妊娠期母体出现免疫耐受，可能导致肝炎病毒载量升高；母体新陈代谢旺盛，营养物质消耗增多；孕期母体产生大量的性激素需要在肝内代谢和灭活，胎儿的代谢和解毒作用也要依靠母体肝脏完成等，这些因素可加重原有肝病的负担。有文献报道，HBV感染妇女在妊娠晚期及产后HBV DNA水平平均升高0.4 lg拷贝/mL，同时常常发生ALT升高；另一方面，CHB对妊娠也可产生不利影响。现有研究结果显示，慢性HBV感染与妊娠糖尿病、产前出血、先兆早产、胎儿Apgar评分降低相关。母体肝炎活动，尤其是严重肝功能异常时，容易发生产后出血，增加产褥期感染机会，同时可致胚胎发育障碍、停滞、死胎、畸胎、早产等。因此，HBV感染孕妇在妊娠期发生肝炎活动是危及母婴安全的严重问题，应积极治疗。
妊娠期是机体一个重要而敏感的时期，应用抗病毒药物关系到孕妇及胎儿的安全，因此，选择适合的抗病毒治疗时机及抗病毒药物非常重要。目前越来越多的文献报道显示，在孕28～34周对高病毒载量(HBV DNA>6lg拷贝/mL)的孕妇采用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦进行HBV母婴阻断，其安全性及疗效均得到了充分的肯定。然而，对处于CHB活动期的孕妇进行抗病毒治疗的临床研究仍较少，尤其是对照研究更少。Pan等及付东等通过对照研究发现，予替比夫定及拉米夫定片治疗CHB孕妇与对照组相比，疗效确切，同时未增加母婴不良事件。目前虽然有个别研究发现在妊娠早期、甚至整个妊娠期使用抗病毒药物疗效确切，并有良好的近期安全性，但也有学者提出妊娠早期是致畸的危险时期，抗病毒治疗应推迟至孕中晚期，至少在12周以后。在药物选择方面，根据现有的循证医学证据，各指南推荐选择拉米夫定、替诺福韦、替比夫定这三种核苷类药物[14]。本研究选择了妊娠中期，肝功能异常且HBV DNA≥5 lg拷贝/mL的患者，选用了拉米夫定、替比夫定作为抗病毒药物，有效地抑制了HBV复制，患者的肝功能也得到了恢复。抗病毒治疗组在产前及产后12周ALT的复常率，HBV DNA不可检测率明显高于护肝治疗对照组，疗效确切，同时能减少妊娠失败率，避免早产，同时并没有增加妊娠期严重不良事件的发生，所有抗病毒治疗孕妇分娩的新生儿均无先天性异常的发生。
近年来母婴阻断传播的研究，尤其是主动被动联合免疫的提出与实行，使得HBV母婴传播的感染率降低80%～95%，但仍难以阻断子宫内的感染。研究表明，若母亲血清HBV DNA≥8 lg拷贝/mL，新生儿出生后即使采用主动及被动免疫预防，母婴垂直传播发生率仍高达8.5%。在本研究中，对照组中就有3例(11.5%)母婴阻断失败，其母亲HBV DNA均大于7 lg拷贝/mL，并伴有ALT异常。而抗病毒治疗组无1例新生儿阻断失败，二者比较差异具有统计学意义，提示妊娠期CHB患者尤其是对高病毒载量伴ALT异常的患者，予抗病毒治疗，可增加母婴阻断成功率。
随着该类人群抗病毒治疗的增多，耐药将成为不可避免的问题。曹彦君等回顾性分析了20例妊娠期服用拉米夫定或替比夫定出现耐药的乙型肝炎患者情况，认为接受抗病毒治疗的乙型肝炎孕妇，尤其是妊娠前抗病毒治疗时间较长者，在妊娠期应加强病毒耐药监测，耐药可能导致孕妇肝病加重，并增加HBV母婴传播的风险。出现耐药后应密切监测患者肝功能，在充分告知风险、权衡利弊且知情同意的情况下改变治疗方案，替诺福韦被认为是妊娠期拉米夫定或替比夫定耐药患者的最佳选择。在本研究中，有2例患者在治疗期间发生了耐药，分别改用替诺福韦及终止妊娠后加用阿德福韦酯治疗，疗效确切，且安全性良好。
总之，妊娠期选择拉米夫定或替比夫定抗病毒治疗对母亲和新生儿都是安全、有效的，可有效抑制HBV复制，降低ALT水平，减少HBV母婴传播的风险。但由于本研究样本量较少，随访时间仍不够长，还需增加样本量，延长随访时间，做更深入的临床研究。同时加强耐药管理，是否在妊娠结束后为避免耐药的发生及时改用恩替卡韦或联合阿德福韦酯尚需进一步研究。
摘自：《中华临床感染病杂志》2015年6月第8卷第3期