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慢性乙肝患者抗病毒治疗:何时停药?

更新时间:2014年07月07日16:10:49    作者:战胜乙肝网    文章来源:医脉通
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  乙肝长期管理贯彻了乙肝治疗全程,包括治疗前评估、初始治疗选择、治疗中监测与管理和停药及停药后复发管理。如何停药及进行停药后管理,对于维持前期获得的疗效、患者获益最大化至关重要。

  干扰素停药

  干扰素治疗的疗效取决于基线因素。在一定的时间内(12个月),选定的HBeAg+患者(ALT是正常值的两到五倍以上,HBV DNA <2×108IU/ml和A基因型)可给予聚乙二醇化干扰素治疗,30%患者会出现抗-HBe血清转换。

  与之相比,IL28B基因多态性可能是CHB患者(治疗)应答的一个基线预测因素,因为这一指标预测CC型干扰素治疗结束时应答(HBV DNA大幅下降,抗-HBe血清转换率较高或HBAg转阴)较CT和TT基因型佳[Sonneveld et al. 2012; Wu et al. 2012]。研究人员还发现,HBeAg-患者的干扰素应答率较高,与非CC型患者相比,CC型患者治疗结束时HBV DNA小于2000 IU /ml的比例较高,平均随访11年后HBsAg血清学转换率较高 [Lampertico et al. 2012]。

  干扰素治疗的疗效也取决于治疗应答的监测。有较强证据显示,12周时HBV DNA及HBeAg下降是持续病毒应答的最佳早期预测指标。HBeAg+患者12周HBV DNA降至20000 IU/ml以下以及HBsAg水平降至1500IU/ml以下与抗-HBe血清转换呈强相关。然而,12周HBsAg水平在20000 IU/ml以上或HBsAg水平未下降与抗HBe血清转换存在相关的可能性极低,因此应考虑早期停药[Liaw et al. 2011; Lampertico and Law, 2012]。

  12周和24周时,HBeAg-患者HBV DNA下降至20000 IU/ml以下,HBsAg下降10%以上均与持续治疗结束后应答相关。反之,12周时无HBsAg下降,以及HBV DNA下降不到2log10 IU/ml提示无应答[Rijckborst et al.2012]。因此,HBe+和HBe-患者应使用依赖于HBsAg和HBV DNA下降程度的12周停药标准。

  Nucs停药

  目前的指南建议HBeAg+患者抗-HBe血清转换后6-12个月,以及HBeAg-且HBV DNA检测不到的患者HBsAg转阴后6-12个月停止Nucs治疗。除非发生耐药(恩替卡韦和替诺福韦罕见耐药),否则抗-HBe血清转换率较低(治疗1年后仅为20%),但随继续治疗而升高。4年时恩替卡韦的抗-HBe血清转换率为38%,5年时替诺福韦抗-HBe血清转换率为40%[Marcellin et al. 2013; Ono et al.2012]。预计40-80%的患者出现治疗结束后持续应答(持续抗-HBe血清转换)[Reijnders et al. 2010; Lee et al. 2010]。与自发性抗HBe血清转换[Chaung et al. 2012]以及聚乙二醇干扰素治疗[Wong et al. 2010]相比,治疗停止后抗-HBe血清转换持续时间较短。

  最近的一项研究显示,与自发性抗HBe血清转换患者1年期HBV再激活风险为6.2%相比,Nucs治疗后实现HBeAg血清转换的患者1年期HBV再激活风险为13.2%,且30岁以下比例较高(2年期风险分别为2.9%,12%,P = 0.004)[Tseng et al. 2012; Tseng et al.2013b]。Nucs治疗12个月后HBsAg转阴率率较低(<1%),且随治疗时间而升高(5年时10%的接受替诺福韦治疗的HBeAg +患者出现HBsAg转阴)[Chan et al. 2013]。最后,5年替诺福韦治疗后,8%的HBsAg+患者出现抗-HBs血清转换[Marcellin et al. 2013]。

  总之,4年恩替卡韦治疗或5年替诺福韦治疗后,约40%的患者以及1-10%的患者停药后分别实现治疗终点指标(如HBeAg+患者抗-HBe血清转换,HBe-且HBV DNA检测不到患者HBsAg转阴)。因此,60%的HBeAg +患者和90-100%的HBeAg-患者必须继续进行Nuc治疗。

  尝试停止Nucs治疗的结果很有趣。在一项随机,对照疫苗治疗研究中,CHB患者和HBV DNA检测不到患者经至少1年Nucs治疗后,97%的停药病例出现HBV再激活,HBV DNA 120IU/ml以上患者不得不恢复Nucs治疗[Fontaine et al. 2014]。在希腊进行了一项研究,对33例至少进行5年阿德福韦病毒抑制治疗后HBe-及终止Nucs治疗的患者进行了分析,结果显示,1个月时100%检测到HBV DNA,但1年时67%生化缓解,21%的HBV DNA低于10000拷贝/ml; 2年后40%的患者HBV DNA低于10000拷贝/ ml。最后,停药后6年,33例患者中有13例实现HBsAg转阴[Hadziyannis et al.2012]。类似的结果见德国HBe-及46个月(中位数)病毒抑制后终止Nucs治疗的32例患者:Nucs停药导致2年后71.8%复发,但22%的HBV DNA小于300拷贝/ml,[Petersen et al.2011]。这些结果表明,HBe-且持续病毒抑制的患者Nucs停药可导致约五分之一的患者出现持续治疗结束后病毒抑制。还需要进一步的研究,以更好地确定可终止Nucs治疗而无激活患者(这些患者出现持续病毒抑制可能会造成特异性免疫修复增强)的特征[Boni et al.2001]。

  虽然无法确定肝硬化患者是否应该考虑Nucs治疗,但EASL指南建议至少12个月巩固治疗后,以下情况考虑停药:实现抗HBe血清转换或HBsAg转阴和抗-HBs血清学转换的HBeAg+患者;和实现HBsAg转阴和抗-HBs血清转换的HBeAg-患者。由于存在威胁生命的HBV再激活风险,仅在继续进行常规生化检查及病毒学随访的情况下,才考虑终止治疗,尤其是肝硬化患者。然而,未达到治疗终点的个体不建议停止治疗,停止治疗仅限于活检或其他方式确诊的轻度纤维化低风险患者(Fibroscan, Echosens, Paris, France),晚期肝纤维化或肝硬化个体则不考虑。

  总之,最近的国际指南,特别是最新的EASL乙肝临床指南,已阐明了如何治疗HBV,谁应治疗,何时应停止抗病毒治疗。尽管如此,某些情况下还需要讨论或修订治疗或不治疗建议:暴发性或急性重症肝炎;妊娠晚期母婴传播的预防;免疫功能低下患者以及免疫耐受30年以上且有HCC或肝硬化家族史以及有HCC风险的免疫耐受和选择性HBV非活动性携带者(尤其是亚洲患者,HCC家族史或HBsAg水平在1000IU/ml以上的患者)的抢先治疗。

  关于终止治疗,聚乙二醇化干扰素可提早停药,这取决于HBV DNA和HBsAg下降程度。由于4年或5年恩替卡韦或替诺福韦治疗后只有40%的HBeAg+患者实现抗HBe血清转换,而且没有HBeAg-实现HBsAg转阴,因此大多数患者不能终止Nucs治疗。在未来,随着治疗时间的延长,抗-HBe血清转换,HBsAg转阴或抗-HBs转换率可能会更高,且长期检测不到HBV DNA的患者必须进行Nucs停药相关收益/风险比评估。

编译自:Hepatitis B Virus Treatment Beyond the Guidelines. Medscape,July 4, 2014.

Tags:停药,抗病毒治疗,乙肝长期管理  
责任编辑:战胜乙肝网

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