慢性乙型肝炎抗病毒治疗如何实现持久免疫控制？
作者 上海复旦大学附属华山医院感染科 张文宏 翁心华
编者按 《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》(简称《专家建议》)是国内有关专家为临床医师科学合理应用IFN而制定的。《专家建议》源于临床需求，以扎实的循证医学证据为根本，具有较强的实用性、科学性和指导性。自2007年发表以来，《专家建议》已两度更新。从最初确立IFN适用人群、根据不良反应进行剂量调整或对症处理等的八条建议，到基于临床更高需求的应答指导治疗策略的补充建议，《专家建议》加深了临床医师对IFN治疗慢性乙型肝炎的认识，对合理应用IFN起了积极的指导作用。为了更好地普及、推广《专家建议》，参与《专家建议》讨论的部分专家深入解读，分享IFN临床应用的经验，帮助更多的临床医师真正用好IFN，为患者造福。
《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》(简称《专家建议》)对于慢性乙型肝炎的治疗目标有较为明确的要求，即实现持久免疫控制，也就是停药后持久应答，同时强调选择聚乙二醇IFN有助于实现这一目标。现对免疫控制在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的意义，以及抗病毒药物在实现持久免疫控制中的价值作一探讨。
一、慢性乙型肝炎免疫控制的概念
慢性乙型肝炎的免疫控制概念起源于慢性乙型肝炎自然史的研究，并在慢性乙型肝炎抗病毒治疗的实践中得以充实和深化。
乙型肝炎的自然史研究发现，根据宿主与HBV的相互作用可将慢性乙型肝炎感染自然史分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动性携带期和再活动期。宿主在免疫清除期识别并开始清除HBV，在清除HBV的过程中出现HBeAg血清学转换是非常重要而有价值的事件，未经治疗而发生自发性血清学转换的比例极低，一般为2～15，但出现HBeAg血清学转换的患者往往可获得持续性的缓解，而且结局较好，发生肝硬化和肝细胞癌的风险较低。若是达到HBeAg血清学转换，并且HBVDNA转阴，则认为病情到达相对稳定的阶段，即可称之为非活动性携带期。
但非活动性携带期并不意味着病毒得到彻底的清除。近年来发现，即使是实现了HBsAg血清学转换的患者，也并未真正达到病毒的彻底清除，特别是HBsAg血清学转换后的患者因风湿病或者肿瘤接受化学治疗等免疫抑制剂治疗时，可出现HBV复制的再活跃，并且出现肝炎的发作甚至重症化。这些现象提示，所谓的非活动性携带和HBsAg血清学转换均不代表病毒的清除，只是说明宿主控制了病毒的复制，疾病进入了稳定的阶段，因而称之为免疫控制比免疫清除更为恰当。
关于免疫控制概念的广泛使用是在抗病毒治疗，特别是免疫调节剂如IFN等使用后，才被普遍接受，如Chan等较早应用这一概念评价聚乙二醇IFN的疗效，Liaw也提出应用免疫控制来取代治疗后所获得的非活动性携带概念。在接受抗病毒治疗后获得的免疫控制即指慢性乙型肝炎患者在治疗停药后，机体免疫系统仍能达到持久应答状态，能够抑制HBV的复制，维持持久的HBeAg血清学转换，控制慢性肝病的病情进展和复发，同时有望进一步实现更高治疗目标，获得HBsAg清除或血清学转换。因而，免疫控制在慢性乙型肝炎自然史中可以被认为是非活动性携带期，而在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者中则为停药后的持久应答。
二、持久免疫控制的临床标志
持久免疫控制并非一个宽泛的免疫学概念，而是有着具体临床涵义的一个治疗目标。当前对于持久免疫控制的临床涵义是：停药后宿主的免疫系统仍对HBV有显著而明确的控制，HBVDNA处于不可测水平，且在停药后长期(一般要求6个月以上)不出现病毒学和临床的复发。当前的临床研究显示，停药后持久的HBeAg血清学转换和HBsAg定量低水平(甚至HBsAg清除或血清学转换)，预示宿主对病毒复制成功实现了免疫控制，病情将长期处于非活动和稳定状态。
自然史告诉我们，HBeAg血清学转换是非常重要而有价值的事件，未经治疗而发生自发性血清学转换的比例较低，但出现HBeAg血清学转换的患者往往可获得病情持续性缓解，疾病进展延缓，而且预后良好。因此，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，抗病毒治疗实现HBeAg血清学转换是免疫控制的一个重要指标。
对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，虽然获得了HBeAg血清学转换，但由于病毒对宿主的免疫控制出现了逃逸，在临床上属于再活动期。再活动期与实现免疫控制的非活动性携带状态的区别在于后者的HBVDNA水平低于或接近不可测水平，而且HBsAg的水平更低。因此临床上对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗既要求控制HBV复制，又要求HBsAg清除，或者降至不易出现复发的低水平。近年来的研究结果提示，经过充分的抗病毒治疗，若HBsAg在停药后仍然维持低水平亦可能预测持久免疫控制。
迄今为止，HBsAg清除仍是最能反映免疫控制且最接近治愈的临床指标。血清HBsAg水平与肝内闭合环状DNA(cccDNA)水平呈正相关，是感染肝细胞的替代性指标，HBsAg清除可实现慢性乙型肝炎的完全缓解和长期预后的改善。不过，慢性乙型肝炎患者即使接受了抗病毒治疗，也仅少数患者可获得HBsAg消失。在自然史中，HBsAg水平的动态变化与慢性乙型肝炎自然病程和疾病进展密切相关。一项对1068例HBeAg阴性、HBVDNA<2000IU/mL的HBV携带者进行长达13年的随访研究根据患者基线HBsAg水平，探讨其与HBeAg阴性慢性乙型肝炎发作和肝硬化之间的关系，结果显示，低HBVDNA水平、ALT正常、且HBsAg低水平的疾病进展风险最小，这类患者的肝细胞癌年发生率仅为0.03；而HBVDNA<2000IU/mL、不考虑ALT水平或HBVDNA<2000IU/mL且ALT<40U/mL者的肝细胞癌发生率，分别为0.18和0.10。研究结果提示，HBsAg定量水平是慢性乙型肝炎进展的独立预测因素，HBsAg定量低水平患者预后较好。近年来研究显示，低水平的HBsAg(<100IU/mL)亦预示宿主对病毒复制的免疫控制，出现疾病进展的比例更低。
目前有较多证据显示，抗病毒治疗期间的HBsAg定量水平可作为治疗能否实现持久免疫控制的预测指标。Liaw等的结果显示，聚乙二醇IFN类治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者24周时，HBsAg<1500IU/mL、≤20000IU/mL与>20000IU/mL的HBeAg血清学转换率分别为57%、45%和0。24周达到HBsAg<1500IU/mL和<20000IU/mL的患者比例分别为40%和86%。Marcellin等的研究结果显示，治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者24周有56%的患者HBsAg水平下降≥10%，与HBsAg水平下降<10%者相比，停药后持久应答率显著增加(43%比13%，P=0.0004)；治疗24周HBsAg水平下降≥10%者，停药后5年HBsAg清除率为22.4%，显著高于HBsAg水平下降<10%者的3.8%。近年来的研究提示，核苷(酸)类似物治疗期间HBsAg水平降低同样可预测疗效。
三、抗病毒药物与持久免疫控制
抗病毒治疗要实现持久免疫控制必须与机体免疫应答结合。目前主要的抗病毒治疗有核苷(酸)类似物和IFN类药物。第一个治疗慢性乙型肝炎的核苷(酸)类似物上市已10余年，有较多证据证实核苷(酸)类似物主要是直接抑制病毒复制，而对宿主的免疫功能并无直接影响。核苷(酸)类似物治疗后病毒受到抑制，病毒负荷的减轻对机体免疫水平的恢复有一定益处，因而可以促进患者的HBeAg血清学转换。但停药后复发却十分多见，这就意味着通过口服核苷(酸)类药物难以获得持久的免疫控制，因而慢性乙型肝炎防治指南建议在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中，获得HBeAg血清学转换后至少再用药1年。而对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，欧美指南更是主张除非获得HBsAg血清学转换，否则可能需要长期乃至终身用药。但临床研究显示，口服核苷(酸)类药物对慢性乙型肝炎患者的HBsAg水平无直接的影响，在获得HBVDNA转阴(低于可检测水平)后，继续用药可能需要5O年以上才能达到彻底消除HBsAg，这与宿主自然清除HBsAg的时间已经非常接近，即意味着若要通过核苷(酸)类药物治疗达到HBsAg清除的目标并不可行。因此，除应用口服核苷(酸)类药物控制HBV复制外，临床还需要有能调节免疫功能，并能促进宿主对HBsAg免疫清除以达到持久免疫控制的药物。
IFN类属于具有免疫调节作用的抗病毒药物，具有抑制病毒和免疫调节双重作用。聚乙二醇IFN在免疫控制方面具有显著优势，通过有限的疗程获得较高的免疫控制状态，甚至达到HBsAg清除或血清学转换的目标，进而达到持久免疫控制，在停药后仍能控制HBV的复制并降低远期的肝细胞癌和肝硬化风险。目前临床常用的聚乙二醇IFN，停药后疗效持续稳定的比例明显优于核苷(酸)类似物，治疗后患者HBeAg血清学转换率高，停药后持久应答好，复发率低，且HBsAg清除比例高。Liaw研究显示，聚乙二醇IFNα-2a用于治疗HBeAg阳性患者时，治疗结束后6个月HBeAg血清学转换率为36%，其中ALT>5～10倍正常值上限的患者HBeAg血清学转换率可达61%。另有研究提示，聚乙二醇IFN停药后HBsAg清除率可持续增加，HBeAg阳性患者停药后3年HBsAg清除率为11%，HBeAg阴性患者停药后5年HBsAg清除率为12%，充分证实聚乙二醇IFN在持久免疫控制方面的优势。
正是基于这些研究结果，《专家建议》推荐：对有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者，应考虑追求更高的治疗目标，即停药后持久的病毒学应答和HBeAg血清学转换。对难以实现以上目标的患者，则可采取长期口服抗病毒药物，以达到维持HBV控制，降低肝硬化或者肝细胞癌等远期并发症的目的。这也与2012年欧洲肝病学会慢性乙型肝炎治疗指南，以及2013年英国国家卫生医疗质量标准署相关指南的推荐一致。
四、小结
持久免疫控制是慢性乙型肝炎治疗实现疾病长期缓解，停药后持久应答的关键。慢性乙型肝炎理想的治疗应该是既维持对HBV复制的长期抑制，又能帮助宿主建立持久的免疫控制。由于免疫控制具有特异性和记忆性，在停药后往往可以获得持久的治疗应答，因而是当前抗病毒治疗可以追求的现实目标。HBeAg血清学转换是免疫控制的重要标志，HBsAg则是衡量免疫控制程度的量化指标，可以预测有限疗程的效果。核苷(酸)类似物长期用药可以获得用药中的维持应答，但停药后难以实现持久免疫控制；聚乙二醇IFN有助于实现持久免疫控制，可以根据治疗前和治疗中的HBsAg水平，开展以治疗中应答指导下的个体化治疗设计，以实现更高的治疗目标和停药后的持久免疫控制。