作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 谢青 汤伟亮
实现持久免疫控制是CHB治疗的关键
乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染可进展成为肝硬化、失代偿肝病以及肝细胞肝癌（HCC），HBV感染所诱导产生的免疫反应是导致肝脏损伤的主要机制。因此，最大限度地长期持续抑制或清除HBV可改善HBV慢性感染患者的肝脏炎症及纤维化，降低肝硬化、HCC及其相关并发症的发生，从而改善患者生活质量和延长生存时间。
基于此，近年来肝病专家已达成共识，即抗病毒治疗是慢性乙型肝炎（CHB）最根本的治疗方法，而实现持久免疫控制从而达到持久应答是CHB治疗的关键。
免疫控制状态即指患者能够依靠自身的免疫功能，而无需药物的帮助即可强有效地抑制HBV复制，而乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）和乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）的血清学转换是实现持久免疫控制的关键。
对于HBeAg（+）CHB患者，持久的免疫控制表现为抗病毒治疗结束后仍能保持持久的HBeAg血清学转换。因此，HBeAg血清学转换是免疫控制的临床标志。
干扰素治疗可实现持久免疫控制
干扰素治疗的优点及其RGT策略
干扰素（IFN）是目前被批准用于治疗HBV感染的药物中同时具有免疫调节作用和抗病毒作用的药物。与核苷（酸）类似物相比，IFN具有疗程固定、不产生病毒耐药、HBeAg和HBsAg血清学转换率高以及应答持久等优点。使用IFN治疗获得持续病毒学应答后，可改善肝脏的组织学表现，显著降低肝硬化和HCC的发生率，从而提高患者的生存率。
在CHB患者IFN治疗过程中，遵循应答指导治疗（RGT）策略，临床医生可以根据CHB患者的应答情况，及时调整治疗方案，从而优化治疗效果，实现持久免疫控制。优化治疗的主要措施有联合核苷（酸）类似物治疗或延长干扰素治疗疗程等。但优化治疗的可行性取决于药物治疗后，是否能根据其早期疗效预测药物的远期疗效，以及判定早期疗效的时间节点和预测指标。
综上所述，实施RGT方案可以使更多的CHB患者获得持久的免疫控制。
选择优势患者是IFN治疗的关键
在HBeAg（+）CHB患者中选择优势患者是干扰素治疗的关键。
可预测患者较易获得HBeAg血清学转换的因素包括：基线低血清HBV DNA水平、高丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平、较高的肝脏炎症活动程度以及HBV基因型。此外，相对年轻（包括青少年患者）、初次出现HBV免疫清除、希望近年内生育、期望短期完成治疗、初次接受抗病毒治疗的患者也是应优先考虑进行IFN治疗的对象。
HBsAg定量可有效预测持久免疫控制
对于HBeAg（+）患者，IFN治疗过程中血清HBeAg、HBsAg、HBV DNA水平均可预测患者的治疗应答，其中以血清HBsAg定量水平的变化可预测IFN停药后持久应答的证据最充分。
HBsAg可反映肝内受感染细胞的状态。多项临床研究表明，HBsAg水平与患者对聚乙二醇干扰素（pEG-IFN）治疗的持久应答明显相关。治疗过程中HBsAg定量下降可早期预测持久免疫控制，因此HBsAg定量可作为患者获得持久免疫控制的有效预测指标。
一项关于长效IFNα-2a治疗399例HBeAg（+）患者48周，停药后随访24周的临床研究表明，治疗24周时HBsAg＜1500 IU/ml的患者，其停药后6个月HBeAg血清学转换率最高为54% ，HBsAg＞20000 IU/ml组患者停药后6个月HBeAg血清学转换率仅为15%。
而另一项关于长效IFNα-2a治疗HBeAg（+）患者48周，停药后随访24周的临床研究也显示，治疗24周时HBsAg低水平（<1500 IU/ml）的患者，其停药后6个月HBeAg血清学转换率可达57%，较中等水平组（1500~20000 IU/ml）及高水平组（＞20000 IU/ml）有显著差异。
最新一项研究也表明长效IFNα-2a治疗24周时HBsAg定量可预测患者停药后持久应答。研究结果显示，治疗24周时HBsAg＜1500 IU/ml的患者中，45%在治疗48周停药6个月后获得了HBeAg清除且HBV DNA＜2000 IU/ml。
另一项关于长效IFNα-2a的临床研究显示，治疗24周HBsAg＜1500 IU/ml且HBV DNA＜105 copies/ml的早期应答患者，其治疗48周后HBeAg血清学转换率最高，可达33.3%，且停药后24周时其HBeAg血清学转换率可持续升高至48.5%。
同时几项关于长效IFN治疗HBeAg（+）CHB患者的临床研究表明，延长IFN治疗时间至72周甚至96周，可显著提高患者停药24周时的HBeAg血清学转换率与HBsAg清除率。然而，延长IFN治疗主要是针对早期对IFN治疗有一定的应答患者或追求更高的治疗目标即HBsAg血清清除或HBsAg血清学转换，而非盲目延长。
此外，另有研究表明IFN联合核苷（酸）类似物治疗停药后，患者HBsAg清除率及血清学转换率稳步递增。但此结论尚需更大样本量及多中心的临床研究以进一步证实。
目前，对于HBeAg（+）患者，基于HBsAg定量的RGT策略如表所示。
表 基于HBsAg定量的IFN治疗RGT策略
IFN 治疗24周的应答情况RGT治疗策略应答良好 （HBsAg定量降至1500IU/ml以下）
按标准的治疗方案进行IFN治疗48周。治疗48周时，若未发生HBeAg血清学转换，但HBeAg定量持续下降；或治疗48周发生HBeAg血清学转换且HBsAg定量持续、明显下降至250 IU/ml以下者，可延长治疗至72周或更长，争取实现HBsAg清除。
应答一般 （HBsAg 定量降至1500～20000IU/ml）
延长治疗至72周。应答不佳 （HBsAg 定量＞20000 IU/ml 时，且HBV DNA≥105 copies/ml）
联合或改用核苷(酸)类似物治疗：治疗至48周时，HBV DNA下降至检测水平以下，且发生HBeAg血清学转换，考虑停用核苷（酸）类似物，继续干扰素治疗至72周；治疗至48周时，HBV DNA下降至检测水平以下，但HBeAg下降不明显，考虑停用IFN，继续核苷（酸）类似物长期治疗。
小结
综上所述，如何使更多CHB患者达到HBV的持久免疫控制，降低肝硬化和HCC等肝病并发症风险，仍然是临床医师面临的主要难题。因此，基于免疫控制的治疗方案应当作为CHB患者的一线治疗方案，而持久免疫控制是其治疗的关键。获得持久免疫控制对CHB患者意义重大，其不仅可以使患者摆脱长期用药，而且可以实现对疾病的长期控制，带来良好的预后。
实现持久免疫控制是CHB临床治疗的理想终点，也是临床工作者追求的目标。然而，为获得持久免疫控制，可能需要比目前指南制定更长的疗程。
总之，随着临床研究的进一步深入，临床经验的进一步积累，以及RGT策略的应用在更大范围内得以推广，相信会有更多关于优化治疗的问题被认识和解决。