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专家:HBeAg阳性慢乙肝患者治疗策略

更新时间:2013年09月29日08:28:35    作者:战胜乙肝网    文章来源:中华消化杂志
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作者:上海交通大学医学院附属瑞金医院 谢青 汤伟亮

实现持久免疫控制是CHB治疗的关键

乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染可进展成为肝硬化、失代偿肝病以及肝细胞肝癌(HCC),HBV感染所诱导产生的免疫反应是导致肝脏损伤的主要机制。因此,最大限度地长期持续抑制或清除HBV可改善HBV慢性感染患者的肝脏炎症及纤维化,降低肝硬化、HCC及其相关并发症的发生,从而改善患者生活质量和延长生存时间。

基于此,近年来肝病专家已达成共识,即抗病毒治疗是慢性乙型肝炎(CHB)最根本的治疗方法,而实现持久免疫控制从而达到持久应答是CHB治疗的关键。

免疫控制状态即指患者能够依靠自身的免疫功能,而无需药物的帮助即可强有效地抑制HBV复制,而乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)和乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的血清学转换是实现持久免疫控制的关键。

对于HBeAg(+)CHB患者,持久的免疫控制表现为抗病毒治疗结束后仍能保持持久的HBeAg血清学转换。因此,HBeAg血清学转换是免疫控制的临床标志。

干扰素治疗可实现持久免疫控制

干扰素治疗的优点及其RGT策略

干扰素(IFN)是目前被批准用于治疗HBV感染的药物中同时具有免疫调节作用和抗病毒作用的药物。与核苷(酸)类似物相比,IFN具有疗程固定、不产生病毒耐药、HBeAg和HBsAg血清学转换率高以及应答持久等优点。使用IFN治疗获得持续病毒学应答后,可改善肝脏的组织学表现,显著降低肝硬化和HCC的发生率,从而提高患者的生存率。

在CHB患者IFN治疗过程中,遵循应答指导治疗(RGT)策略,临床医生可以根据CHB患者的应答情况,及时调整治疗方案,从而优化治疗效果,实现持久免疫控制。优化治疗的主要措施有联合核苷(酸)类似物治疗或延长干扰素治疗疗程等。但优化治疗的可行性取决于药物治疗后,是否能根据其早期疗效预测药物的远期疗效,以及判定早期疗效的时间节点和预测指标。

综上所述,实施RGT方案可以使更多的CHB患者获得持久的免疫控制。

选择优势患者是IFN治疗的关键

在HBeAg(+)CHB患者中选择优势患者是干扰素治疗的关键。

可预测患者较易获得HBeAg血清学转换的因素包括:基线低血清HBV DNA水平、高丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平、较高的肝脏炎症活动程度以及HBV基因型。此外,相对年轻(包括青少年患者)、初次出现HBV免疫清除、希望近年内生育、期望短期完成治疗、初次接受抗病毒治疗的患者也是应优先考虑进行IFN治疗的对象。

HBsAg定量可有效预测持久免疫控制

对于HBeAg(+)患者,IFN治疗过程中血清HBeAg、HBsAg、HBV DNA水平均可预测患者的治疗应答,其中以血清HBsAg定量水平的变化可预测IFN停药后持久应答的证据最充分。

HBsAg可反映肝内受感染细胞的状态。多项临床研究表明,HBsAg水平与患者对聚乙二醇干扰素(pEG-IFN)治疗的持久应答明显相关。治疗过程中HBsAg定量下降可早期预测持久免疫控制,因此HBsAg定量可作为患者获得持久免疫控制的有效预测指标。

一项关于长效IFNα-2a治疗399例HBeAg(+)患者48周,停药后随访24周的临床研究表明,治疗24周时HBsAg<1500 IU/ml的患者,其停药后6个月HBeAg血清学转换率最高为54% ,HBsAg>20000 IU/ml组患者停药后6个月HBeAg血清学转换率仅为15%。

而另一项关于长效IFNα-2a治疗HBeAg(+)患者48周,停药后随访24周的临床研究也显示,治疗24周时HBsAg低水平(<1500 IU/ml)的患者,其停药后6个月HBeAg血清学转换率可达57%,较中等水平组(1500~20000 IU/ml)及高水平组(>20000 IU/ml)有显著差异。

最新一项研究也表明长效IFNα-2a治疗24周时HBsAg定量可预测患者停药后持久应答。研究结果显示,治疗24周时HBsAg<1500 IU/ml的患者中,45%在治疗48周停药6个月后获得了HBeAg清除且HBV DNA<2000 IU/ml。

另一项关于长效IFNα-2a的临床研究显示,治疗24周HBsAg<1500 IU/ml且HBV DNA<105 copies/ml的早期应答患者,其治疗48周后HBeAg血清学转换率最高,可达33.3%,且停药后24周时其HBeAg血清学转换率可持续升高至48.5%。

同时几项关于长效IFN治疗HBeAg(+)CHB患者的临床研究表明,延长IFN治疗时间至72周甚至96周,可显著提高患者停药24周时的HBeAg血清学转换率与HBsAg清除率。然而,延长IFN治疗主要是针对早期对IFN治疗有一定的应答患者或追求更高的治疗目标即HBsAg血清清除或HBsAg血清学转换,而非盲目延长。

此外,另有研究表明IFN联合核苷(酸)类似物治疗停药后,患者HBsAg清除率及血清学转换率稳步递增。但此结论尚需更大样本量及多中心的临床研究以进一步证实。

目前,对于HBeAg(+)患者,基于HBsAg定量的RGT策略如表所示。

表 基于HBsAg定量的IFN治疗RGT策略

IFN 治疗24周的应答情况 RGT治疗策略

应答良好 (HBsAg定量降至1500IU/ml以下)

按标准的治疗方案进行IFN治疗48周。治疗48周时,若未发生HBeAg血清学转换,但HBeAg定量持续下降;或治疗48周发生HBeAg血清学转换且HBsAg定量持续、明显下降至250 IU/ml以下者,可延长治疗至72周或更长,争取实现HBsAg清除。

应答一般 (HBsAg 定量降至1500~20000IU/ml)

延长治疗至72周。

应答不佳 (HBsAg 定量>20000 IU/ml 时,且HBV DNA≥105 copies/ml)

联合或改用核苷(酸)类似物治疗:治疗至48周时,HBV DNA下降至检测水平以下,且发生HBeAg血清学转换,考虑停用核苷(酸)类似物,继续干扰素治疗至72周;治疗至48周时,HBV DNA下降至检测水平以下,但HBeAg下降不明显,考虑停用IFN,继续核苷(酸)类似物长期治疗。

小结

综上所述,如何使更多CHB患者达到HBV的持久免疫控制,降低肝硬化和HCC等肝病并发症风险,仍然是临床医师面临的主要难题。因此,基于免疫控制的治疗方案应当作为CHB患者的一线治疗方案,而持久免疫控制是其治疗的关键。获得持久免疫控制对CHB患者意义重大,其不仅可以使患者摆脱长期用药,而且可以实现对疾病的长期控制,带来良好的预后。

实现持久免疫控制是CHB临床治疗的理想终点,也是临床工作者追求的目标。然而,为获得持久免疫控制,可能需要比目前指南制定更长的疗程。

总之,随着临床研究的进一步深入,临床经验的进一步积累,以及RGT策略的应用在更大范围内得以推广,相信会有更多关于优化治疗的问题被认识和解决。

Tags:HBeAg阳性,治疗策略,长效IFNα-2a  
责任编辑:战胜乙肝网

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