窦晓光:ALT正常的HBV感染人群需要抗病毒治疗吗?
国际肝病 2012-12-04 作者：沈阳中国医科大学附属盛京医院感染科 窦晓光
慢性乙型肝炎是由HBV引起、通过免疫介导而引起肝脏炎症和纤维化的慢性进展性疾病，但HBV复制本身并不引起肝细胞损伤，肝脏的炎症和纤维化是机体的免疫损伤造成的。在我国，绝大多数的慢性HBV感染为母婴垂直传播或幼年期感染，在儿童和青少年时期常常表现为机体对HBV的免疫耐受，即机体的免疫系统不发生针对HBV的免疫清除，也就不会引起或仅引起轻微的肝脏炎症，在临床检查时表现为ALT正常、HBeAg阳性、HBV DNA持续高水平，肝活组织检查结果显示没有或仅有轻微的病变。
目前，在临床上，ALT是反应肝脏炎症最直接、敏感和经济的指标，因此所以慢性乙型肝炎防治指南推荐的抗病毒治疗时机均为ALT升高超过正常上限的2倍(除外肝硬化的患者)。然而，ALT正常并不一定代表肝组织没有炎症，ALT也不反映肝脏的纤维化程度。因此，在临床上对于一部分ALT正常的慢性HBV感染者可能还是需要治疗的。
一、ALT与HBV感染
在临床上，我们之所以要进行抗病毒治疗是因为HBV可以介导肝脏炎症反映，导致肝细胞坏死和纤维化，而ALT是代表肝脏炎症的最好指标。为什么说ALT是既准确、又简便地代表肝脏炎症的指标呢?首先让我们看一下成人感染HBV的临床经过，如果是一个免疫功能正常的成人，由于机体对HBV没有免疫耐受的问题，免疫系统在清除病毒的同时也会引起急性肝脏的炎症反应，表现为ALT的明显升高。而到了疾病的恢复期，随着炎症的逐渐消失，ALT也会逐渐恢复正常。因此我们有理由认为ALT是肝脏炎症的敏感指标。
然而，在临床上，慢性HBV感染者的情况要复杂得多。首先，ALT正常的患者机体也可能已经进人了免疫清除期，因为ALT是存在于肝细胞胞质中的主要酶，肝细胞受损时会释放人血，释放到血清中会很快会失去活性，而使血清中的ALT在正常范围内，很少有患者的ALT长期持续在较高的水平上。因此我们应该动态监测血清ALT水平，一次的ALT正常不能武断地说肝组织没有炎症。另外，我们在临床上经常可以见到ALT长期处在正常范围内，而已经隐匿性地进展为肝硬化，甚至发生了肝细胞肝癌(HCC)。因此，我们说ALT是代表肝脏炎症的敏感指标，但他不能反映肝脏的纤维化及其进展程度。在临床上当ALT升高，特别是大于正常上限的2倍以上时，如果做肝活组织病理检查，90%以上的患者肝脏都会有不同程度的炎症或纤维化，是抗病毒治疗的最佳时期。然而，ALT正常时，特别是年龄大于30一35岁的慢性HBV感染者，超过一半的患者肝组织会出现不同程度的炎症或纤维化。对于ALT正常的慢性HBV感染者都不进行治疗，会给患者带来一定风险。
二、ALT正常的感染者抗病毒治疗的必要性
近些年来，大量关于慢性HBV感染自然史的研究结果显示，通过母婴垂直传播或幼年期感染HBV后在病毒学、肝脏生物化学及病理方面可表现为不同的疾病状态，通常称之为免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低复制期(免疫控制期)和再活动期。不同的时期无论在肝脏病理和生物化学方面，还是在病毒和血清学方面都有不同的表现，其中免疫耐受期的特点为:感染者没有或仅有轻微的临床表现，肝脏生物化学检查ALT正常或轻度升高，血清HBsAg/HBeAg阳性，HBV DNA高水平急乏达，通常>107一108 IU/ml，肝活组织病理检查结果显示肝组织没有或仅有轻微的炎症和纤维化。也就是说，ALT正常的感染者，可能机体对于HBV处于一种免疫耐受状态，不是抗病毒治疗的时机。目前，临床上对于真正处于免疫耐受的感染者(绝大多数ALT在正常范围内)，所有指南推荐的意见都是暂时不进行抗病毒治疗，但要定期随访检查，当ALT升高时再启动抗病毒治疗。但间题是对于ALT正常的感染者如何判断他们是真正处于免疫耐受期而使ALT正常?还是一种隐匿发病呢?仅仅依靠ALT和偶尔一次的病理检查就可以确定感染者处于免疫耐受期而不予抗病毒治疗了吗?
其实，在临床上诊断真正免疫耐受期的感染者要非常慎重。所谓免疫耐受期的患者主要指年轻的HBeAg阳性、持续高病毒载量且ALT正常者，而HBeAg阻胜者，即使ALT持续正常，也很少是免疫耐受，因为HBeAg的清除是免疫反应的结果。年龄>20岁的免疫耐受期感染者中，平均在33岁左右，这种免疫耐受就会消失而出现不同程度的ALT升高，这种免疫耐受的消失造成的ALT升高可以是间断性的，但HBeAg始终为阳性，这种现象可见于31%的初始免疫耐受期的感染者。此外，免疫耐受期的患者当病毒载量>2× 106 IU/ml时，肝组织多没有或仅有轻微的损伤。当病毒载量开始下降，尽管ALT正常或轻度升高，肝组织可能发生明显损伤。对于这样的人群应该及时做肝活组织检查，随时开始抗病毒治疗。如果患者的年龄超过40岁，尽管处于免疫耐受期也应该开始治疗，因为发生HCC的风险较大，而且可以不经过肝硬化直接进展为HCC。值得关注的是，很多所谓的免疫耐受期的感染者，特别是35一40岁以上者，尽管ALT正常，肝组织或多或少都会有不同程度的损伤。我们对130例ALT正常或轻度升高伴高HBV DNA水平的HBV感染者进行肝活组织病理检查发现，年龄<20岁，80%一90%的肝组织仅有轻微的炎症或纤维化，而年龄>30，超过一半的患者肝组织都有II级以上的炎症或纤维化(资料待发表)。同样严重的问题是在临床上很多患者第一次就诊就已经被诊断为肝硬化或HCC，包括一些所谓“HBV携带者”，从来没有出现临床症状及肝脏生物化学改变，而隐匿进展为肝硬化甚至HCC。我们调查了2012年在我科门诊就诊的慢性HBV感染者1000余例，首次诊断为肝硬化或HCC可高达10%以上。
三、ALT正常的感染者抗病毒治疗的可行性
首先，对于ALT正常的HBV感染者，如果有证据显示(肝脏病理或影像学检查)肝脏有炎症或纤维化就应该立即开始抗病毒治疗。其治疗策略与活动性HBV感染者是相同的。
我们在临床要处理的是那些所谓处于免疫耐受期的ALT正常的感染者。由于免疫耐受伴有高病毒载量对机体的危害较大，及早打破这种免疫耐受状态并彻底清除病毒是阻止疾病进展的最有效的方法。香港学者对240例基线ALT正常的HBeAg阳性且高病毒载量的感染者HBeAg血清学转换的自然过程的长期研究发现，30岁之前发生了HBeAg血清学转换的人群(自发或抗病毒治疗后)，肝硬化的发生率仅为1.1%，相反，40岁以后的HBV感染者不论是经过治疗还是自发地清除病毒和发生HBeAg血清学转换，相对年轻的患者，肝硬化发生率仍较高，可高达30%左右，换句话说，这种病毒的清除是以肝硬化为代价的。因此，尽早打破这种免疫耐受、清除病毒是十分必要的。然而，我们也很担心这种免疫耐受一旦被打破后，带来的免疫应答是否能够真正控制疾病不再进展，机体在免疫清除病毒的同时，是否会造成肝脏的严重病理损伤。另一方面，可能并没有彻底清除病毒，相反还会介导免疫性肝损伤。
由于HBV感染后发生免疫耐受的机制及自发免疫清除HBV的始动因素仍然不十分清楚，使临床上能够实施的打破免疫耐受的方案很有限。此外，目前尚没有一种药物可以有效地清除处于免疫耐受状态感染者的HBV DNA，只能寄希望预先通过某种方法打破这种免疫耐受状态，然后再适日寸应用抗病毒药物。目前正在探讨的打破免疫耐受的方法包括免疫治疗、口服抗病毒药物撤药激活和口服糖皮质激素撤药激活。
对于慢性HBV感染者来说，树突状细胞(DC)和T，B淋巴细胞的功能低下是导致不能清除HBV的原因之一，通过DC疫苗是否可以恢复机体对HBV的免疫清除功能。研究发现给HBV转基因且形成HBV免疫耐受的小鼠注射DC-HBVsvp(HBV亚病毒颗粒)联合疫苗，尽管血液中病毒抗原和病毒载量没有下降，但可以使小鼠产生特异性抗体和特异性T细胞反应，同时没有造成肝组织的免疫损伤。此外，还有学者通过应用3p-HBx-siRNAs来治疗HBV感染的免疫耐受小鼠，发现不但可以抑制HBV免疫耐受小鼠病毒毒的复制，还可以诱导固有免疫反应，使HBV免疫耐受逆转。最近有学者对23例免疫耐受期的儿童(均为母婴传播)给予拉米夫定单药治疗12周，然后联合干扰素继续治疗到52周，在治疗的不同时间点检测病毒及其血清学变化，同时检测HBV特异性细胞免疫反应。发现HBV核心抗原特异性T细胞反应和CD8十反应在5例出现了HBsAg血清学转换明显增强，提示可以通过抗病毒联合免疫调节治疗来打破儿童的免疫耐受。
总之，对于ALT正常的慢性HBV感染者要区别对待，正确评价ALT正常与肝脏炎症和纤维化的关系，针对不同病情进行个体化的抗病毒治疗。