【导语】慢性乙型肝炎患者在适宜时机进行抗病毒治疗的必要性和疗效已得到国内外专家一致认同。经过10余年的临床实践探索，伴随欧洲、亚太地区，美国和我国《慢性乙型肝炎防治指南》的相继出台和不断完善，有关抗病毒治疗策略已越趋于成熟。2010年底，我国出台的《慢性乙型肝炎防治指南》（下文简称《指南》）在综合国内外指南基础上，逐步突显出中国指南的特色。尤其是慢性乙型肝炎治疗中优化治疗策略的提出，为进一步全面规范慢性乙型肝炎的抗病毒治疗登上了一个新的台阶。在解读2010版《指南》过程中，中山大学附属第三医院的高志良教授将自己对慢性乙型肝炎抗病毒优化治疗策略的认知作如下浅析，供广大专家参考指正。
一、优化治疗策略提出的背景
慢性乙型肝炎是一个进展性和难治性疾病，多数接受抗病毒治疗的患者都难以通过短期治疗而实现持久应答，因此需要接受长期治疗，而长期治疗不可避免存在耐药风险增加的问题。再者，部分患者存在早期病毒学应答不佳、治疗过程中出现病毒学突破，从而导致疗效降低，耐药风险增加，使病情反复，甚至加重。由于现有口服抗病毒药物都是抑制病毒复制，难以彻底清除病毒，单药序贯治疗可能筛选出多药耐药的病毒株，因此适时给予联合治疗可以避免耐药发生。目前不同药物的联合治疗也在探讨中，有研究表明可能提高疗效，减少肝内cccDNA含量和血清HBsAg含量，从而达到更佳的治疗终点。此外，即使患者经过规范抗病毒治疗、实现短期治疗目标、达到停药标准，停药以后仍存在复发的风险。正是因为在治疗过程中存在上述种种困难，应用优化治疗策略进行慢性乙型肝炎患者的全程管理显得十分重要。
二、优化治疗策略的定义
优化治疗策略最早是基于Keeffe等提出的核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念。其最早用于路线图概念中基于治疗应答（特别是24周应答）来决定后续治疗策略。其核心就是强调在慢性乙型肝炎治疗行为中定期监测，根据监测结果评价药物安全性、患者的依从性和治疗的应答情况，然后决定是否对原治疗方案进行调整及如何调整，最终达到提高长期治疗应答和预防或减少耐药发生的目的。但在临床实践中，临床医生将此概念广泛用于治疗前、治疗中及停药时最佳时机的选择策略，随后有不少专家认为优化治疗策略的概念实际上是一个整体概念，是贯穿抗病毒治疗全程所追求的最佳治疗策略。因此，有关优化治疗策略应该是指医生在对慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗全程中最佳方案的选择过程。
三、优化治疗策略的目的和具体策略
优化治疗的主要目标是提高病毒学应答率，HBeAg和HBsAg的血清学应答率、预防耐药的发生和最大程度延缓疾病的进展；最终目标是提高慢性乙型肝炎抗病毒治疗的效果、让患者更大获益。它是一个连续的、贯穿整个抗病毒治疗的全程管理过程，包括基线的评判与优化选择、治疗进程中的评判与优化选择、经治患者复发的判断与优化选择等。基于以上对优化治疗策略的考虑，以便于医生更全面、更规范实施抗病毒治疗，有必要探讨其主要的涵盖内容。
1．基线评判与优化选择：由于我国的特殊情况，目前干扰素及现有的4种口服抗病毒药物都是一线药物，在临床上均有着广泛应用，其中既有强效低耐药的药物，也有耐药率较高的药物及耐药率低但抗病毒作用较弱的药物，如何根据患者的基线情况选择合适的抗病毒药物，从而提高疗效，是临床上十分重要的问题。当一个慢性乙型肝炎患者达到抗病毒治疗指征时，作为医生在决定选择哪种药物及选择何种治疗方案时，有许多因素需要考虑，如年龄、性别、感染时间、肝功能情况、有无黄疸、HBV基因型、HBeAg状态、HBV DNA水平、肝脏组织学改变以及既往有否接受抗病毒治疗；同时要考虑是否有肝癌、肝硬化家族史、是否有生育要求及患者的经济情况等。
重点考虑的基线因素主要有：
(1)年纪相对较轻，女性、近年有生育要求，HBV DNA基线水平较低，HBV基因型为A、B型，非母婴传播，无明显黄疸、ALT≥2×正常值上限(ULN)但≤10×ULN者，可优先应用干扰素治疗。经济许可是优先选用聚乙二醇干扰素(Peg-IFN) α。疗程可以考虑在满足48周治疗前提下，依据患者治疗反应个体化延长治疗时间。如果治疗期间出现黄疸、ALT升高明显和凝血时间延长等，要密切观察病情变化，必要时减少剂量或停药或改用核苷（酸）类似物。
(2)近年有生育要求的患者若有干扰素禁忌证或其他不适合使用干扰素的情况，需使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗时，优先选用B类药物如替比夫定，或孕妇应用经验较多的拉米夫定。而对于正在怀孕的女性，在权衡利弊的情况下需进行抗病毒治疗时，应在患者充分知情的情况下尽量在怀孕12周后选用上述药物。
(3)基线HBV DNA水平对疗效也有一定的影响。替比夫定的GLOBE研究结果提示，基线HBV DNA较高的患者HBV DNA阴转率较低，而且耐药发生的风险增加。所以对于这部分患者，应优先选用高效、低耐药的药物。对于耐药率相对较高的药物，目前在临床上仍有着广泛的应用，关键是把握好适应证，选择适合的患者，降低耐药的发生率从而提高疗效。替比夫定的GLOBE研究结果提示基线HBV DNA较低的患者（HBV DNA< 9 log10拷贝/ml的HBeAg阳性患者，HBV DNA<7 log10拷贝/ml的HBeAg阴性患者）2年的耐药发生率较低。故替比夫定用于基线HBV DNA较低的患者，可能降低耐药率的发生，但拉米夫定是否也遵循这样的规律还缺乏循证医学方面的证据，其他的基线因素，如HBV基因型，HBeAg状态，感染时间等对疗效是否有影响，还有待进一步研究。ADV耐药率较低，但抗病毒作用弱，主要用于基线HBV DNA较低，需长期服药的患者，但其在少部分患者中会引起肌酐升高，故不适用于有肾功能损害倾向的患者。
(4)年龄≥40岁，HBV DNA水平升高者，有肝癌和肝硬化家族史，以选择核苷（酸）类药物为主，且应当让患者明确了解长期治疗的必要性。有研究者发现年龄≥40岁是发生肝组织学显著病变的独立危险因素。对于年龄≥40岁、ALT<2×ULN、HBV DNA高载量的患者，可以通过肝活组织检查来明确是否需要治疗。对于ALT正常的CHB患者，如果肝活组织检查证实肝组织学明显病变者，如Knodell HAI≥4或炎症坏死≥G2或纤维化≥S2，应进行抗病毒治疗。
(5)对于基线HBV DNA高载量的患者，如果患者不是处于免疫耐受期，欧洲肝病研究学会2009版指南指出可以考虑两种没有交叉耐药的核苷（酸）类药物的初始联合治疗，或选用强效高耐药基因屏障的药物以预防和减少耐药。该版指南同样也指出，对于肝硬化患者，一旦发生病毒耐药可能出现危及生命的后果，因此两种没有交叉耐药的核苷（酸）类药物的初始联合治疗是预防耐药的措施之一。
2．治疗过程中的评判与优化选择：当患者开始抗病毒治疗后，按《指南》要求进行随访及监控十分重要，通常评判患者疗效的节点可以每4～12周根据患者治疗反应进行评判。相关研究表明，对于口服抗病毒药物，除了基线因素，治疗早期的病毒学应答情况也可以预测长期疗效及耐药发生率；路线图概念强调早期HBV DNA检测和病毒学应答非常重要。但是不同药物具有不同的监测时间点，因此临床操作仍有困难。对于干扰素，《指南》建议的疗程是48周，但越来越多的证据表明应该根据治疗的应答情况适当调整疗程，以提高疗效。
主要判断与优化策略有：
(1)原发无应答及早期应答不佳者优化策略：目前所有的口服抗病毒药物均存在原发无应答或应答不佳的现象，即使是强效低耐药的药物也是如此。因此，在治疗过程中所有的药物都需要应用优化治疗策略。虽有文献提及抗病毒治疗开始后第4周或12周是理想节点，如完全应答，则预示治疗104周疗效非常好，但临床实用价值不大。Keeffe指出开始治疗12周后对病毒学应答做初步评估，如果HBV DNA较基线下降小于1.0 log10拷贝/ml的原发无应答，可以加用或者换用有效的抗病毒药物同。临床实际所选择的最佳节点为24周，该节点时如患者出现完全应答，则大部分患者单药可以完成整个疗程。如该节点出现不完全应答，可直接考虑加药（如核苷酸类似物）或换药（如干扰素治疗）。这里值得关注的是24周节点上调整治疗为多数临床医生尚无法真正接受，更多人习惯于在出现临床耐药后再考虑加药或换药。但是已有充分数据显示，24周节点不完全应答患者，提示104周病毒学应答率降低、耐药率升高。也有临床研究证实，对于使用拉米夫定治疗者，一旦出现应答不佳、或者检出基因型耐药、或者发生病毒学突破时加用阿德福韦酯(ADV)联合治疗，抑制病毒效果更强、继发耐药更少、临床转归更好。因此，对24周应答不佳患者应该尽早干预，以提高病毒学应答率、减少远期耐药率。
(2)耐药患者的优化策略：部分患者出现病毒学突破或生化学突破，且随着治疗时间的延长，耐药比例增加，如拉米夫定通常在治疗56周后，替比夫定在72周后。因此，及时的挽救治疗是最佳的选择。挽救治疗的手段有两种：换药和加药。大量证据显示耐药后换药治疗可使病毒学突破的发生比例增加，且单药序贯治疗更可以导致多重耐药的风险。目前大量的临床研究都证实，对耐药患者进行加药联合疗效更好。但无论加药还是换药，耐药出现之后的挽救措施都是被动的耐药管理模式。积极的做法应该是在耐药出现前即根据患者的应答情况给予加药联合治疗，这才是治疗进程中优化治疗策略。
(3)联合治疗策略：联合治疗可以大大提高抗病毒疗效，也可以明显降低耐药发生率。将585例拉米夫定耐药的患者随机分为ADV联合拉米夫定治疗组和ADV单药治疗组，3年内ADV单药组耐药的累积风险是16%，而联合治疗组为0。除了耐药患者的挽救治疗，近年国内外对慢性乙型肝炎初治患者来也开始有初始联合治疗的探索。例如，将120例中国慢性乙型肝炎初治患者随机分为拉米夫定联合ADV组和恩替卡韦单药治疗组，目前已完成96周治疗随访，结果显示联合组在抗病毒疗效及HBeAg血清学应答率方面优于单药治疗组，而且联合组未发生病毒学突破和耐药，而单药组累计发生病毒学突破4例，其中3例检测到恩替卡韦相关耐药基因变异位点。此外，近年也有关于长效干扰素与ADV联合治疗的研究探索。初步的研究结果提示Peg -IFN与ADV联合治疗48周可以显著减少肝内cccDNA含量和血清HBsAg含量。联合治疗的策略尚需要更大规模、多中心的循证医学数据来进一步证实其疗效及安全性。值得一提的是有极少数难治乙型肝炎患者，即使联合治疗后疗效仍不理想，如何进一步提高疗效成为临床实践中的一道难题，尚需要更多研究提供循证医学数据。
(4)干扰素的优化治疗：干扰素治疗的HBeAg血清转换发生时间不定，可分为早期、后期和延迟应答，不应根据Peg-IFN治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测，也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。干扰素治疗时基线ALT水平和治疗中诱导的ALT升高对应答率有一定预测作用，但单纯监测HBV DNA不能预测HBeAg血清转换的发生，HBeAg/HBsAg定量检测对预测HBeAg/HBsAg血清转换的发生有帮助。治疗过程中可根据HBeAg/HBsAg定量变化及HBV DNA载量调整疗程及治疗方案。24周时，如果HBV DNA和HBeAg半定量同步下降，提示治疗有效，应当提高信心，坚持治疗；24周时，如果HBV DNA下降，HBeAg半定量未明显下降，提示可能为HBeAg延迟应答，可考虑适当延长疗程；24周时，如果HBV DNA不下降，HBeAg半定量下降，也可以考虑延长疗程或者联合其他抗病毒药物。治疗48周时，HBeAg半定量有进行性下降者，部分患者延长治疗至72周，甚至更久可能获得HBeAg血清转换，48周时，HBsAg定量有进行性下降者，部分患者延长治疗至72周，甚至更久可能获得HBsAg血清转换。
3．经治判断与优化选择：随着抗病毒治疗的开展，有不少患者停药后出现复发。因而存在再治疗的问题，有以下考虑：
(1)对于停药后复发需要再治的患者，既往疗效好，停药时达到完全应答的患者，复发时未检测到无明确耐药变异的情况下，可以考虑原方案治疗。经治患者再治疗应答也是可以通过基线因素和早期应答因素进行预测。如患者的年龄、再治前的HBV DNA水平，以及再治疗24周时的HBV DNA水平等，都与再治疗应答相关，可用于预测长期治疗的应答情况。
(2)如停药前已有明确耐药的患者再治疗，应检测其耐药位点存在情况，再治疗时可考虑初始联合用药或者再治优化治疗方案。需要根据患者具体情况采用个体化治疗方案。
(3)经治的患者，如果基线HBV DNA载量较高(HBeAg阳性患者：HBV DNA>10^9拷贝/ml，HBeAg阴性患者：HBV DNA>10^7拷贝/ml)，单药治疗发生远期应答不佳和耐药的概率更高，对这部分患者应进行初始联合治疗。有数据显示拉米夫定联合ADV长期治疗安全有效。也可采用替比夫定或恩替卡韦联合ADV治疗，但疗效和安全性尚须证实。
总之，慢性乙型肝炎抗病毒治疗的优化治疗策略选择贯穿整个抗病毒治疗全程；药物选择包括干扰素、所有核苷（酸）类似物及免疫抑制剂；单药，联合，以及干扰素与核苷（酸）类似物之间的续贯与联合等治疗方法都属于优化治疗策略。优化治疗策略的提出是十几年慢性乙型肝炎抗病毒治疗领域集体智慧的结晶，亦为今后提高抗病毒效果夯实了基础。但是，优化治疗策略中仍有许多问题尚未解决或缺乏足够的循证医学依据。随着临床研究的不断探索，相信抗病毒治疗策略会不断更新和完善，最终使慢性乙型肝炎患者得到最大的疗效和益处，即众多临床医生所追求的抗病毒优化策略和方案。
参考文献：中华肝脏病杂志, 2012;20(2):154-7.